摘要

摘要目的:评估沙利度胺对β-地中海贫血患者铁蛋白水平和输血时间的影响。

背景：地中海贫血是由于β-珠蛋白基因表达减少或缺失导致血红蛋白产生缺陷的结果。目前，β-地中海贫血患者的主要治疗方法是定期输血和使用铁螯合剂。然而，它们与局限性和严重的治疗并发症有关。沙利度胺能降低红细胞祖细胞α-珠蛋白链的生成，改善α:β链的不平衡。很少有病例报告表明，在地中海贫血病例中应考虑沙利度胺，因为地中海贫血不能通过输血治疗，而且对羟脲无反应。

设计:回顾性研究

对象和方法:回顾了2006年1月至2016年4月在本院接受沙利度胺治疗的地中海贫血患者的病历。收集的数据包括年龄、性别、脾切除术状态、治疗前后铁蛋白水平、停输时间、首次输血时间。

结果:研究对象104人(女性34人，男性70人)，年龄1 ~ 36岁(平均年龄13.04岁)。其中27例患者接受了脾切除术。有59例患者治疗前后的铁蛋白水平数据。所有患者的铁蛋白水平降至51%(4037至2086 ng/ml)。在接受过脾切除术的患者中，铁蛋白水平下降到55%，而在未接受过脾切除术的患者中，铁蛋白水平下降到49%。第一次输血的年龄从3个月到7.5岁不等(平均16.6个月)。停止输血时间为1个月~ 42个月(平均10.22个月)。其中9例为βº- Thal纯合子，4例为β⁺-Thal纯合子或β⁺/βº复合杂合的。

结论:沙利度胺治疗可降低铁蛋白水平。需要进一步的研究来确定沙利度胺在地中海贫血中的潜在用途。

关键字

沙利度胺；β地中海贫血；骨髓瘤治疗

介绍

地中海贫血是一种众所周知的血液遗传性疾病，其特征是珠蛋白链合成减少或缺乏。地中海贫血是一种人无法产生正常携氧成分的疾病[1]地中海贫血首次在地中海人群中报告。这种情况在世界地中海贫血带地区更为明显。约有1500万人患有这种疾病，约有2.4亿人被报告为携带者。仅在印度，β-地中海贫血携带者的范围为1%至17%（平均3.2%）也就是说，印度每25人中就有1人携带地中海贫血[2,3]。地中海贫血在疟疾流行地区很常见，因为异常红细胞不支持疟原虫完成其生命周期。

地中海贫血是地中海贫血的一种，在这种情况下，β珠蛋白链受到损害。α-链的过量形成在红细胞生成过程中开始，并在嗜多染性成红细胞中达到最大浓度，导致细胞[4]的凋亡。

地中海贫血的治疗选择有限。地中海贫血的管理是通过治疗严重贫血、预防红细胞过度生成和铁超载来实现的[5,6]。在严重形式的贫血，输血是主要的圈定频率。尽管很少有病人产生难以控制的抗体，导致无法输血和铁超载的套管进入重要器官。因此，在单独或联合治疗的情况下，必须进行螯合治疗。肾小管损伤，包括范可尼综合征，已被报道在使用脱铁石(一种铁螯合剂)治疗的患者中，最常见的是患有-地中海贫血和血清铁蛋白水平<1500 mcg/L[7]的儿童和青少年。

尽管目前地中海贫血的治疗方法多种多样，但现有治疗方法存在局限性，因此对新型药物的需求尚未得到满足。沙利度胺是一种用于多发性骨髓瘤治疗的老药，在HbF诱导中具有适当的作用，其作用机制与其他免疫调节剂相似。这种因子治疗效果的确切机制尚不清楚。然而，沙利度胺的作用可能是由于抑制炎症细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）和前列腺素E2合成（PG-E2）诱导的NFKB，这些炎症细胞因子与活性氧（ROS）释放增加有关。ROS可以启动P38 MAPK，导致HbF水平升高。据报道，沙利度胺的主要副作用为嗜睡、便秘、子宫肌瘤、DVT。建议成年患者在治疗期间避免怀孕[8]。

本文就沙利度胺在不同病情患者中的应用进行探讨。

材料和方法

我们进行了一项回顾性研究，以分析地中海贫血患者使用沙利度胺治疗的结果。我们招募了地中海贫血患者，他们在2006年1月1日至2016年4月21日期间接受了沙利度胺治疗。沙利度胺的使用剂量较低（2 mg/kg至10 mg/kg），该剂量来源于另一项移植排斥反应患者的内部研究。记录以下参数：年龄和性别、血红蛋白（Hb）水平、脾切除术状态、沙利度胺治疗前后的铁蛋白水平、首次输血的年龄和未输血的持续时间（停用BT）。对部分患者进行了地中海贫血突变分析和血红蛋白电泳数据分析。

后果

104名受试者(34名女性，70名男性)被纳入研究(表1)。患者平均年龄为13.04岁(范围1-36岁;标准差(SD)±8.39年)。27例患者在治疗前接受了脾切除术(男性20例，女性7例)。所有104例患者均可获得沙利度胺治疗前后的铁蛋白水平;仅对这些患者的资料进行分析。沙利度胺治疗前的铁蛋白水平从987.5到13,290 ng/mL(平均:4534 mg/mL)。萨力多胺治疗的平均持续时间为14个月(6至24个月)。

病人总数	104
整个研究人群的年龄(平均)	1至36 (13)
数量的男性	70
大地中海贫血(TM)患者数量	102
中度地中海贫血(TI)患者数量	1
地中海贫血携带者人数	1
年龄(平均)	1至36（13.6）
女	34
年龄(平均)	1至36 (13)
血红蛋白范围(平均)	4.8 to13 (8.71)
脾切除术	27
在男性	20.
在女性	7

表1:纳入研究的患者概况

沙利度胺治疗后的铁蛋白水平范围为100至11000 ng/mL（平均值：2061.15 ng/mL）。沙利度胺治疗显著降低铁蛋白水平（p<0.00001，配对t检验）。77例患者未行脾切除术；这些患者在沙利度胺治疗前后的平均铁蛋白水平分别为5756和1847 ng/mL。未行脾切除术的患者在沙利度胺治疗后铁蛋白水平显著降低（p<0.00001）。男性患者42例，未行脾切除术；这些患者在沙利度胺治疗前后的平均铁蛋白水平分别为5123和1446 ng/mL。35名妇女没有接受脾切除术；沙利度胺治疗前后的平均铁蛋白水平分别为3195和1963 ng/mL；这些患者在沙利度胺治疗前后的平均铁蛋白水平分别为4601和2588纳克/毫升。在接受脾切除术的患者中，沙利度胺治疗后铁蛋白水平也显著降低（p=0.0031）（图1）。

图1:沙利度胺治疗前后的平均铁蛋白

观察了14名年龄在2.5岁至27岁之间的患者的HbF水平随年龄的增加而升高。与无地中海贫血患者的正常HbF水平相比，13名受试者的HbF水平为75%-101.4%。只有一名受试者被确定为地中海贫血携带者（即HbF约为6.3%）（图2）。大多数患者的IVS1-5（G-C）、IVS1-1（G-T）和619bp的突变顺序依次为。82名患者首次输血的年龄数据，范围为3个月至7.5岁（平均16.6个月）。97名患者停止输血，持续时间为1个月至42个月（平均10.22个月）。在接受脾切除术的患者中，停输血液的平均持续时间为10个月。在未行脾切除术的患者中，停输血液的平均持续时间为9.9个月。输血频率在10天到45天之间。

图2:HbF水平与患者年龄相关

104例患者中，2例DVT, 2例男性乳房发育。DVT患者停止使用沙利度胺治疗，开始使用羟脲治疗。

讨论

地中海贫血的特征是β-珠蛋白分子产生缺陷[1]。这些患者的常规治疗包括常规输血和螯合疗法。胎儿血红蛋白诱导剂是治疗重型β地中海贫血和其他血红蛋白病患者的一种有希望的治疗策略。γ-珠蛋白的大量产生降低了β链和非β链之间的不平衡，从而减少了溶血。因此，通过改善无效的红细胞生成，可以减轻溶血，并且由于含有更高水平的胎儿血红蛋白（HBF）的红细胞的存活率提高，可以增加总血红蛋白水平。羟基脲和组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被研究为HBF诱导剂。在体外培养模型中，发现2-沙利度胺可诱导β-珠蛋白基因表达并增加红系细胞的增殖[2,9-11]。

除了少数病例报告外，没有关于沙利度胺对地中海贫血患者治疗效果的数据。我们正在介绍一份关于使用沙利度胺治疗的地中海贫血患者的回顾性数据。在我们的研究中，25.9%的患者进行了脾切除术。所有患者的铁蛋白水平均降至初始值的46.5%（4534至2061 ng/mL；降低54.5%）。在接受脾切除术的患者中，铁蛋白水平降至61%（降低39%），而在未接受脾切除术的患者中，铁蛋白水平降至32%（降低68%）。

三份病例报告报告表明，每天50至100 mg/kg的沙利度胺治疗可导致β-地中海贫血主要患者的总血红蛋白和血红蛋白水平逐渐快速升高[12,3]。

Lopez等人的[13]报道了一个21岁女性在5个月时诊断为严重β地中海贫血的病例研究。未输血患者的血红蛋白水平低至2.9 g/dL。她有慢性输血，每2或3个月，铁超载。她五岁时被切除了脾脏。给予不同时间间隔的螯合治疗(去铁胺)。她接受了沙利度胺(100mg / d)治疗。3个月后血红蛋白增加到7 g/dL。持续给予沙利度胺，不再输血，血红蛋白水平稳定在7.6至10.6 g/dL之间，HBF[12]几乎达到100%。

Masera N等人[14]报告了一例患有β-地中海贫血（β+/β）的年轻女孩，病情严重，由于严重的输血后反应，她无法再接受任何输血。从1岁起，她每3-4个月接受一次输血，维持非常低的血红蛋白值（在5-7 g/dL范围内）.4岁时进行脾切除术。9岁时，反复输血无效。10岁时，她开始服用羟基脲（10 mg/kg/天）并且有部分反应。15岁时，她接受了三个周期的利妥昔单抗治疗，血红蛋白水平没有反应。她使用羟基脲治疗一段时间后稳定，但观察到血红蛋白逐渐下降。没有感染迹象，但她因严重心力衰竭而临床恶化e和初始肺水肿。她开始接受沙利度胺75 mg/kg/天的治疗，其Hb逐渐迅速升高。开始沙利度胺治疗后一个月，Hb为7.2 g/dL；8个月后，Hb为9.0 g/dL，HBF为73%。红细胞水平保持较高水平，尽管略有下降（53×10%）^3./毫升)。对沙利度胺反应良好，她耐受良好[15]。

最近的一项研究报告了两例使用沙利度胺作为红细胞刺激剂治疗非输血依赖性地贫(NTDT)的病例。一名48岁妇女在6岁时被诊断为NTDT。在32岁时进行了脾切除术。42岁时，她需要长期输液治疗。很快她就患上了严重的输血后同种免疫溶血性贫血[16]。高剂量类固醇加硫唑嘌呤100 mg和利妥昔单抗375 mg/m2，持续8个周期也未能增加Hb。沙利度胺50 mg/100 mg交替使用，使第一个月的Hb水平增加到9.99 g/dL，每日减少剂量至50 mg也保持Hb为10.7 g/dL。沙利度胺的剂量进一步减少到每隔一天50 mg，停止时Hb为10 g/dL。一个月内血红蛋白降至8.75 g/dL，但重新使用沙利度胺(50 mg，每周5天)后，在一个月内达到进一步反应。开始沙利度胺治疗10个月后，患者的Hb超过10 g/dL。 In the second case, the patient had presented with homozygosity for the βº 39 mutation, and r α-thalassemia, and she had received her first transfusion at the age of 13 years and was splenectomized at the age of 28 years. At the age of 48, she developed a recurrent post-transfusional alloimmune hemolytic anemia. After high dose steroid failed, she was started on thalidomide 50 mg/100 mg on alternate days together with mycophenolate mofetil 500 mg/day and high dose poly-specific IV Ig (5 cycles with 20 g for 5 days up to day +115 of thalidomide therapy). Her Hb level rose to 3.3 g/dL within the first month and to 6.5 g/dL in the second month. Thalidomide and mycophenolate doses were slowly tapered. Her Hb remained above 8 g/dL (HbF=98%) after 4 years of continuous treatment with thalidomide, with no detectable thalidomide-related side effects [3].

结论

胎儿血红蛋白诱导是β-地中海贫血和镰状细胞病的一个有前途的治疗选择，因为它可以改善这些遗传疾病的临床症状。沙利度胺自从发现其免疫调节和抗炎作用以来，已经取得了显著的恢复，这导致了它作为各种促炎和自身免疫条件的治疗。在各种免疫调节方法失败后，沙利度胺已用于少数严重地中海贫血病例。在地中海贫血的病例中应考虑沙利度胺。需要进一步的生物学和临床研究来确定沙利度胺在地中海贫血和其他血红蛋白病中的潜在用途。

参考文献

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条信息

物品类型：研究文章

引用:Ramanan V, Kelkar K(2017)沙利度胺在β地中海贫血治疗中的作用。J Blood Disord Med 3(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.119

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出版的历史:

收到日期：2017年10月9日

接受日期:2017年12月13日

发表日期:2017年12月18日