摘要

背景/目的:本研究旨在探讨B型急性主动脉夹层(AD)患者经胸主动脉腔内修复(TEVAR)治疗后的临床疗效及炎症因子表达水平。

方法：回顾性分析我院2016年4月至2018年1月收治的急性AD患者60例。根据治疗方法的不同将患者分为对照组(n=30)和TEVAR组(n=30)。对照组给予药物治疗(乌拉地尔+非洛地平+地尔硫卓)，TEVAR组给予胸主动脉血管内修复治疗。测定两组治疗前、治疗后炎性细胞因子表达水平。分析两组治疗效果及远期疗效。

结果：治疗后结果显示，两组的血浆白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均显著降低（P<0.01）。重要的是，TEVAR组的血浆IL-6、IL-8和TNF-α水平显著低于对照组（P<0.01）两组的白细胞（WBC）和中性粒细胞数量显著减少（P<0.05）。两组的淋巴细胞数量也显著增加（P<0.05）。TEVAR组和对照组的白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞数量显著不同（P<0.05）TEVAR组的有效率显著高于对照组（P<0.05），2年生存率显著高于对照组（P<0.05），术后并发症发生率显著低于对照组（P<0.05）。

结论:TEVAR能显著抑制炎症细胞因子的表达，在一定程度上提高存活率，显示出良好的治疗效果。

关键词

急性主动脉夹层；胸主动脉内修复；炎症；疗效；存活率

介绍

主动脉夹层（AD）是主动脉内膜撕裂的主要原因，它会导致主动脉中的血液进入主动脉中膜，从而使中膜破裂并分离两室主动脉[1]。AD是一种相对危险的心血管疾病，进展迅速，死亡率高。目前，保守治疗和外科治疗主要用于临床。胸主动脉腔内修复术（TEVAR）在治疗动脉粥样硬化性胸主动脉瘤和慢性AD方面实现了重大的范式转变[2-3]。传统上，静息降压治疗一直是急性B型AD的标准治疗。

TEVAR已成为复杂斯坦福b型AD的首选治疗方法。然而，在非复杂斯坦福b型AD的治疗上仍存在差异。许多研究者主张使用TEVAR治疗急性AD，但也有学者认为应该采用药物治疗[4-5]。在本研究中，我们研究了这两种治疗方法的长期疗效及其在抑制炎症细胞因子表达中的作用。

方法

患者

对新疆维吾尔自治区人民医院心脏外科2016年4月至2018年1月收治的60例急性AD患者进行回顾性分析。患者分为对照组（n=30）和TEVAR组（n=30）根据不同的治疗方法，两组患者自愿参与并签署知情同意书。

纳入和排除标准

纳入标准如下：1）符合急性AD诊断标准的患者[5]，2）开始治疗时间少于14天的患者和3）B型夹层患者。排除标准如下：1）创伤性主动脉假性动脉瘤、主动脉横断和其他损伤患者；2）开始治疗时间超过14天的患者；3）单纯性腹部AD患者，c4）患有全身消耗性疾病的患者，如肿瘤和结核病。

治疗方法

所有患者均接受心电图（ECG）监测、镇静、血压和心率控制。测量桡动脉血压，泵入乌拉地尔（黑龙江福和华兴制药集团有限公司，中药标准字H20040501，规格：25mg）。如果2小时后降压效果不佳，则口服非洛地平缓释片（南京益恒药业有限公司，中药标准字H20103396）。收缩压维持在100-120 mmHg，并泵入地尔硫卓（山东方明制药集团有限公司，国家医药标准字H20070254，规格：10 mL:10 mg），将心率控制在每分钟60-70次。

TEVAR组：进行CT扫描以评估夹层情况、脑血供、支抗区和真腔或假腔，确定入口位置，了解覆膜支架的类型和规格，并确定适当的手术入路。经过严格消毒后，患者被置于水平位置。全身麻醉和气管插管后，在目标位置放置支架。标记位置后，再次在支架位置进行血管造影，以检测是否存在内漏，并缝合动脉和切口。术后仔细观察手术肢体的切口及血液循环情况。

TEVAR治疗的适应症

急性期：1.解剖破裂出血;2.主动脉周围或纵隔血肿的进行性增大;3.主动脉内径迅速增大;4.主动脉重要分支严重缺血;5.无法控制的疼痛。

慢性期：1.夹层破裂和出血；2.夹层主动脉直径迅速增大（>10mm/年）；3.动脉瘤形成（>50-60mm）；4.重要主动脉分支严重缺血（灌注不良）。

样本采集

治疗前1天和治疗后7天，共收集2毫升空腹静脉外周血。离心后（15分钟，15000×g，4°C）收集血清，并在-80°C下储存，直到按照先前工作中提到的方案使用[6]。

酶联免疫吸附试验

采用ELISA法检测治疗前后血浆IL-6、IL-8、TNF-α水平。这些套件是从明尼苏达州明尼阿波利斯市的研发系统公司购买的。使用Beckmann Kurt Uni Cel DxH 800五类血液学分析仪(购自Beckmann Kurt Commercial China Co.， Ltd)测定白细胞(WBC)、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞数量。

疗效评价

疗效评价标准为:AD破裂恢复显著，AD破裂部分恢复有效，AD破裂失败无效。总有效率按(显效+有效)病例/总病例× 100计算，住院死亡率为(住院)病例/总病例× 100。并发症主要有出血、肾功能不全、感染、心血管事件等。住院发生率按并发症/总病例× 100%评估。比较两组住院疗效与总有效率、住院死亡率、住院时间、住院并发症发生率。

后续

在需要的时候，当地医生会通过信件、电子邮件和电话对医院幸存者进行临床随访。所有患者在出院前均行ct血管造影(CTA)。出院后，每名患者在初次TEVAR后的1个月、6个月和每年都被要求重复CTA。远期、中期疗效比较:比较两组患者1年、2年生存率、出院后并发症发生率、二次干预率。出院后的并发症主要有内漏、夹层远端复发、进行性a型层。出院后并发症发生率等于出院后并发症次数/并发症总次数× 100。二次干预率等于二次干预病例数/总病例数× 100。1年生存率=1年生存率/总病例× 100%;2年生存率=2年生存率/总病例数× 100。

统计分析

所有数据使用IBM SPSS Statistics for Windows, Version 19.0 (IBM公司，Armonk, NY, USA)进行分析。数据以均数±SD表示。分类数据用数量和百分比来描述。采用学生t检验来衡量两组之间的差异。采用Fisher保护最小显著差异方差分析对两组收集的定量数据进行分析。远期生存率采用Kaplan - Meier法计算。p值<0.05表示显著性。

后果

TEVAR抑制炎性细胞因子的表达水平

治疗前分析显示，两组的IL-6、IL-8和TNF-α水平无显著差异（t=0.205、0.194、0.217，P>0.05）。治疗后结果显示，两组患者的IL-6、IL-8和TNF-α水平均显著低于治疗前（t=32.486、22.451、17.645、45.612、33.496、47.813，P<0.01）。TEVAR组的IL-6、IL-8和TNF-α水平显著低于对照组（t=22.618、18.746、21.315，P<0.01）。TEVAR组治疗后的IL-6、IL-8和TNF-α水平明显低于对照组治疗后的水平（t=36.362、30.457、33.652，P<0.01）（图1）。

TEVAR降低了免疫细胞中的表达水平

治疗前分析两组白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞数比较，差异无统计学意义(t=0.187、0.126、0.249、0.423,P>0.05)。治疗后两组患者白细胞、中性粒细胞数量均显著减少(t=5.784、8.312、9.015、8.843,P<0.05)，淋巴细胞数量显著增加(t=7.215、9.142,P<0.05)。TEVAR组白细胞和中性粒细胞数量显著低于对照组(t=4.568, 3.216, P<0.05)，淋巴细胞数量显著高于对照组(t=3.856, P<0.05)。两组治疗后单核细胞数量无显著性差异(P>0.05)。TEVAR组治疗后白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞数与对照组治疗后比较差异无统计学意义(t=0.128、0.105、0.172、0.087,P>0.05)(图2)。

两组患者疗效比较

两组患者在性别、年龄等基本特征上无显著性差异(P>0.05)(表1)。治疗后结果显示，TEVAR组有效率显著高于对照组(P<0.05)。两组患者死亡率、住院时间、并发症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

参数	对照组(n = 30)	TEVAR组(n = 30)	χ2./t	P
性别(男/女)	17/13	16/14	0.067	1
年龄（年）	53.95 ± 5.65	51.89±5.38	1.456	0.153
高血压	23	21	0.341	0.771
吸烟	12	13	0.069	1
糖尿病蜜蜡石	4.	3.	0.162	1
起始时间(d)	7.25 ± 0.81	7.41 ± 0.79	0.774	0.442
假性血栓形成			1.017	1
血栓形成	1.	0
假腔通畅	29	30.

表1：患者的基本特征。

参数	对照组(n = 30)	TEVAR组(n = 30)	χ2./t	P
有效率	22 (73.33%)	29 (96.67%)	6.405	0.026
住院死亡率	3 (10.00%)	2 (6.67%)	0.218	1
住院时间(d)	23.12 ± 2.36	23.54±2.41	0.682	0.498
医院并发症	4 (13.33%)	0	4.286	0.112

表2：两组患者疗效比较。

两组中远期疗效比较

TEVAR组2年生存率显著高于对照组，出院后并发症发生率显著低于对照组(P<0.05)。两组患者1年生存率和第二次干预率比较，差异无统计学意义(P> 0.05)(表3)。

参数	对照组(n = 30)	TEVAR组(n = 30)	χ2./t	P
1年生存率	25 (83.33%)	27 (90.00%)	0.417	0.748
2年生存率	18 (60.00%)	26 (86.67%)	5.455	0.039
出院后并发症	9 (30.00%)	2 (6.67%)	5.445	0.042
二级干预率	7 (23.33%)	1 (3.33%)	5.192	0.052

表3:比较患者的中长期疗效。

讨论和结论

AD是最危险的血管疾病之一，以子宫内膜破裂和壁内血肿形成为特征。一般来说，其病理过程是复杂的，与炎性细胞浸润主动脉壁和血管平滑肌细胞凋亡密切相关[7]。炎症与AD患者的预后密切相关[8]。炎症抑制在降低AD患者并发症的发生率和改善预后方面具有重要作用。炎症过程中释放的炎性细胞因子（IL-6、IL-8和TNF-α）在心血管疾病（如心肌梗死）的发生发展中起着重要作用7。IL-6可诱导肝细胞合成高敏C反应蛋白，调节巨噬细胞分泌TNF-α，在血管损伤和组织损伤中起关键作用[9]。TNF-α是AD后释放的早期炎症因子，可抑制血管细胞增殖，促进中性粒细胞吞噬，损伤血管内皮细胞[10]。先前的研究表明，AD患者的血浆IL-6和TNF-α水平显著高于健康受试者[11,12]。因此，监测IL-6和TNF-α水平有助于临床医生预测预后，而降低IL-6和TNF-α水平有助于改善AD患者的预后。本研究发现，两组的IL-6、IL-8和TNF-α水平均显著低于对照组，而TEVAR组的IL-6、IL-8和TNF-α水平显著低于对照组（图1）。AD发生炎症的一个可能解释是全身炎症反应综合征（SIRS）的参与，SIRS是一种炎症失调的临床综合征，包括大量和不受控制的促炎症介质释放。SIRS的原因被认为是源于致病微生物的外源性物质，如细菌内毒素，以及导致炎症的内源性物质，如组织损伤释放的物质。TEVAR似乎通过提供较小范围的切口、解剖和组织操作来降低术后压力。然而，在血管内修复中使用导管对血栓进行腔内操作时，细胞因子的释放可能抵消这些有益作用，从而导致SIRS24。因此，我们的结果表明TEVAR可以显著减轻炎症并改善患者的预后。

图1：TEVAR可抑制炎症细胞因子的表达水平。
采用ELISA法检测血浆中IL-6 (A)、IL-8 (B)和TNF-α (C)的浓度。数据以平均值±SD表示(n=30)。采用Fisher保护最小显著性差异检验分析对照组与TEVAR组的差异。**P<0.01;#与治疗后相比P<0.01。

免疫细胞的变化与AD[13]的发生发展密切相关。中性粒细胞具有趋化、吞噬和杀菌灯功能，可释放IL-6和基质金属蛋白- 9[14]。Del Porto等[15]发现AD患者的白细胞和中性粒细胞总数明显高于健康人。研究发现，高WBC组AD患者的死亡风险明显高于低WBC组。而且，中性粒细胞与淋巴细胞的比值与AD患者的预后有关，死亡组中性粒细胞与淋巴细胞的比值高于生存组[16,17]。在这项研究中，我们测量了治疗前后患者的免疫细胞水平。结果显示，两组白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞数量分别明显减少和增加。白细胞和中性粒细胞TEVAR组明显低于对照组,和淋巴细胞的数量明显高于对照组(图2)。破坏血管壁的中间层延误早期AD病变和主动脉瘤的形成,随后白细胞和中性粒细胞数量减少，淋巴细胞[18]增加。

图2：TEVAR降低了免疫细胞的表达。
使用血液分析仪测量白细胞（A）、中性粒细胞（B）、淋巴细胞（C）和单核细胞（D）的数量。数据表示为平均值±SD（n=30）。进行Fisher保护最小显著性差异试验，以分析对照组和TEVAR组之间的差异。*与治疗前相比，P<0.05。

以前的研究报告保守治疗有不良预后，因为大约30%-40%的AD患者会发展为复杂的AD或动脉瘤变性[19]。30天内的住院死亡率、并发症发生率和二次干预率较高，但5年生存率较低[20]目前的研究表明，TEVAR治疗组的技术成功率高；其住院死亡率低；严重并发症（如逆行A型剥离和脊髓缺血）的发生率低；短期疗效令人满意。先前的逻辑回归分析研究表明75岁以上的ge是术后早期不良事件的独立危险因素[21].本研究结果显示TEVAR组的有效率显著高于对照组。TEVAR组的死亡率、住院时间和并发症发生率均低于对照组，但两组无统计学差异（表2）.一些研究还发现，TEVAR治疗后AD患者的5年、10年和14年生存率分别为96.6%、84.3%和67.8%，明显高于最佳药物保守治疗的长期生存率[22]。Nienaber等人[23-25]发现TEVAR组的5年全因死亡率分别为11.1%和19.3%，主动脉相关死亡率分别为6.9%和19.3%，明显低于药物治疗组。在本研究中，TEVAR组的2年生存率和出院后并发症的发生率明显高于药物治疗组n分别为对照组（表3）。

综上所述，TEVAR具有良好的治疗效果，能在一定程度上抑制炎症，提高生存率。本研究的局限性在于病例数量少，且无随机对照治疗。因此，仍然需要大量随机对照研究来研究TEVAR的治疗效果。

致谢

我们感谢Kyosuke Takeshita博士仔细阅读并对我们的手稿进行了修改。

资金和信息披露

这项由张宗刚和黄连军领导的工作得到了中国国家重点研发计划（批准号：2017YFC1308000）的支持。作者在撰写本手稿期间未声明利益的双重性。

贡献的声明

MA、MY、WMZ和ZZZ为实验设计的概念化和公式化以及实验结果的解释做出了贡献。MA、MY、WMZ和AA进行了实验并分析了数据。MA、MY和WMZ撰写了手稿。MA、ZZZ、HJZ和LJH确保了整个工作的完整性。该手稿已修订所有作者都决定将本版本提交出版。

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条信息

物品类型：研究文章

引用：Aizezi M，Yisire Yili M，Zhang W，Alimujiang A，Zhang H，et al.（2019）TEVAR治疗后B型AD患者的临床疗效和炎性细胞因子表达水平分析。临床病例研究杂志4（2）：dx.doi.org/10.16966/2471-4925.187

版权:©2019 Aizezi M，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2019年4月16日

接受日期：2019年5月7日

发表日期:2019年5月13日