胰腺产生的一种物质被命名为胰岛素，距今已有近100年。现在已知它是血糖稳态的关键调节器，它对糖尿病患者的影响是延长寿命和减少疾病并发症。自从发现胰腺和胰岛素的作用在糖尿病的病理生理学,研究人员已经开发出许多药物类旨在增加胰腺β细胞的胰岛素分泌,增加胰岛素敏感性的靶器官,减少肝脏葡萄糖生产。在2型糖尿病患者的所有治疗方案中，为什么大部分患者不能达到或保持他们的目标血糖水平令人好奇。研究人员继续开发和测试具有不同药理活性的新药物，希望找到解决这一问题的方法。最新加入口服降糖药，钠-葡萄糖共转运(SGLT2)抑制剂，作用独立于胰岛素增加葡萄糖从体内排泄[1]。这些药物在治疗糖尿病患者方面已经显示出很大的前景，因为它们在降低糖化血红蛋白和最小副作用方面已被证实有效。对于任何一类新的药物，安全性都是一个问题，制药公司被要求进行上市后研究，以确定任何可能的不良反应。FDA于2015年5月发出警告，表明SGLT2抑制剂与酮症酸中毒之间可能存在关联。这些病例需要进一步审查与这种代谢状态的药理学关系。

FDA于2013年3月批准了首个SGLT2抑制剂Invokana (canagliflozin)， 2014年批准了Farxiga (dapagliflozin)和Jardiance (empagliflozin)，其他一些药物目前正在进行临床试验。对于2型糖尿病患者，它们是作为饮食和锻炼的辅助药物。SGLT2是参与肾脏葡萄糖再吸收的主要转运体，主要存在于近端小管[2]的S1和S2段。这些转运体负责大约90%的葡萄糖再吸收[3]。SGLT1转运体在葡萄糖重吸收中发挥的作用很小，主要存在于近端小管S3段和肠壁[2]上。这些药物主要是选择性的SGLT2转运体。Canagliflozin对SGLT1转运体也有一定的抑制作用，可能导致肠内葡萄糖吸收小幅下降，导致餐后血糖[1]降低。在一个没有糖尿病的健康个体中，平均每天大约有180克葡萄糖被肾脏过滤并重新吸收。糖尿病患者血液中循环葡萄糖量较大，这可能导致肾脏[2]中SGLT2转运体的上调。抑制这些转运体会降低葡萄糖的再吸收，从而增加尿液中的葡萄糖排泄，进而降低血糖水平。 SGLT2 inhibitors block reabsorption of 30-50% of filtered glucose, indicating other mechanistic actions of glucose reabsorption [3].

SGLT2抑制剂主要通过肝脏中的葡萄糖醛酸化代谢为非活性代谢物。肝脏损伤导致药物水平升高，需要较低的起始剂量[1]。少量（<1%）在尿液中排泄不变。肾功能损害患者的血糖降低反应随功能障碍的严重程度而下降[1]。建议不要使用肌酐清除率<60 mL/min/1.73 m的达帕格列嗪²，不使用肌酐清除率<45 mL/min/1.73 m的canagliflozin或empagliflozin²(5、6、7)。canagliflozin的最大剂量为100 mg，肌酐清除率在<60 mL/min/1.73 m之间²≥45 mL/min/1.73 m²[6]. SGLT2抑制剂没有发现主要的药物相互作用[1]。同时使用降压药物、其他抗糖尿病药物和地高辛时应注意和监测，因为地高辛水平可能会升高[6]。

SGLT2抑制剂已被研究作为2型糖尿病的单药治疗，以及与二甲双胍、磺酰脲类药物、tzd、DPP-4抑制剂和胰岛素联合治疗。canagliflozin单药治疗显示HbA1c降低-0.77至-1.03%[4]。其他SGLT2抑制剂[3]也有类似的结果。一项对treatment-naïve 2型糖尿病患者进行的研究显示，与二甲双胍相比，10 mg/d dapagliflozin在降低HbA1c[1]方面非劣效性。SGLT2抑制剂的疗效取决于血液中葡萄糖含量和肾小球滤过率(GFR)[3]。应用SGLT2抑制剂后糖尿增多，胰高血糖素浓度呈似是而非的升高，内源性葡萄糖生成[1]增加。这限制了这些药物降低糖化血红蛋白的能力。目前市场上许多治疗2型糖尿病的药物都有显著的副作用，包括低血糖和体重增加。由于SGLT2抑制剂独立于胰岛素起作用，与胰岛素和磺酰脲类药物[1]相比，很少有低血糖的报道。如果在药物中添加SGLT2抑制剂，低血糖的风险增加，从而增加胰岛素[1]的产生和分泌。 SGLT2 inhibitors have also shown in clinical trials to modestly reduce weight by -2.5 to -3.2 kg [4]. This may be due to reduction of insulin production and secretion, following lower blood glucose levels. Slight reductions in blood pressure have also been consistently reported in patients treated with SGLT2 inhibitors. A reduction of systolic blood pressure by -4.4 mmHg and diastolic blood pressure by -2.1 mmHg has been reported [1]. SGLT2 inhibitors have osmotic diuretic effects which may account for the reduced blood pressure [1]. For this reason, the package inserts of these medications advice to be cautious when initiating therapy in patients with renal impairment, the elderly, patients with low systolic blood pressure, and patients on diuretics [5-7]. Few side effects have been reported with SGLT2 inhibitors. The most common side effects include genital mycotic infections and urinary tract infections. Females may experience vulvovaginitis and males may experience balanitis most commonly due to白色念珠菌增长[3]。建议病人使用良好的卫生习惯来预防这些感染是很重要的。

2015年5月15日，FDA就服用SGLT2抑制剂的患者发生酮症酸中毒的潜在风险发出了警告。2013年3月至2014年6月共报告20例病例，均因[8]代谢状态住院治疗。糖尿病酮症酸中毒(DKA)是一种状态，其特征是不能利用葡萄糖，导致脂肪酸分解为酮体，以满足能量需求，导致血液[9]呈酸性。胰岛素是适当摄取和储存葡萄糖到目标器官所必需的;因此，胰岛素缺乏是DKA[9]最常见的诱发因素。长期以来，DKA一直被认为是一种主要影响1型糖尿病的疾病，很少在2型糖尿病人群中发现。在最近的报道中，多达20-50%的DKA病例被认定为2型糖尿病，并认为有酮症易发[9]。有酮症倾向的2型糖尿病患者胰岛素分泌不足，这可能是由于在血糖水平上升时胰岛素需求增加引起的，包括:感染、某些药物(氯氮平、皮质类固醇、噻嗪类利尿剂等)和低血容量[9]。早期酸中毒的症状包括:体重减轻、乏力、呼吸困难、呕吐和腹痛。在这种状态下，人们的呼吸中可能会有水果味。 If left untreated, DKA can result in coma, cerebral edema, and death. Identification of DKA generally includes a blood glucose >250 mg/dL, pH <7.3, serum bicarbonate <18 mEq/L, elevated serum ketones, and dehydration [9]. The reported cases of DKA associated with the use of SGLT2 inhibitors showed a high anion gap metabolic acidosis and increased urine or serum ketones, but lacked the high blood glucose concentration [8]. The FDA safety announcement stated that the median time to onset of ketoacidosis was two weeks after initiation of an SGLT2 inhibitor. Potential triggers of ketoacidosis were identified in half of the cases and included hypoinsulinemia, due to acute illness, reduced caloric or fluid intake, and reduced insulin dose [8]. Other factors included hypovolemia, acute renal impairment, hypoxemia, reduced oral intake, and a history of alcohol use [8]. The correlation between SGLT2 inhibitors and ketoacidosis is currently under investigation. The down-regulation of insulin production from the beta cells due to decreased blood glucose may result in insufficient insulin levels in acute hyperglycemic episodes (injury, infection, etc.) and result in lipolysis. The osmotic diuretic effect of SGLT2 inhibitors may lead to dehydration and movement of electrolytes into extracellular spaces and cause electrolyte abnormalities.

SGLT2抑制剂为2型糖尿病的治疗提供了一种新的、有前景的方法。它们能有效降低HbA1c，副作用最小。这些药物的长半衰期允许每天给药一次，药代动力学导致最小的药物相互作用。同时，心血管疾病这些新药中有一部分目前是长期研究的对象，其中很大一部分2型糖尿病患者超重，除了降低收缩压和体脂外，还可能受益于降糖能力。对于任何新型药物，由于缺乏长期数据，在开处方时应谨慎。服用SGLT2抑制剂的个体应了解酸中毒的迹象，以及如果发生酸中毒，立即就医的重要性。需要进一步研究以确定SGLT2抑制剂的相关性和酮症酸中毒的风险。在此之前，应在彻底评估后对个体谨慎使用SGLT2抑制剂健康状况和既往病史。

参考文献

1. Scheen AJ(2015) 2型钠-葡萄糖共转运体(SGLT2)抑制剂治疗2型糖尿病的药效学、疗效和安全性。75年药物:33-59。［裁判。]
2. Haas B, Eckstein N, Pfeifer V, Mayer P, Hass MDS (2014) SGLT2抑制剂的疗效、安全性和监管现状:关注canagliflozin。营养糖尿病4:e143。［裁判。]
3. White Jr Jr(2015)钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。北医院上午99分131-143分。
4. Brietzke SA(2015)口服抗高血糖治疗2型糖尿病。北医院上午99分87-106分。［裁判。]
5. Farxiga处方信息。［裁判。]
6. Invokana处方信息。［裁判。]
7. Jardiance开处方信息。[裁判。]
8. FDA药物安全沟通:FDA警告糖尿病的SGLT2抑制剂可能导致血液中酸过多的严重情况。［裁判。]
9. 糖尿病酮症酸中毒:评估和治疗。Fam医师87:337-346。［裁判。]

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文章类型:简短的沟通

引用:Lawnicki MN, Roberts LD, Roberts VL(2015)钠-葡萄糖共转运抑制剂概述。J Diabetes Res 1(2): doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5544.106

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出版历史：

收到日期:2015年6月30日

接受日期:2015年7月31日

发表日期:2015年8月5日