摘要

背景:慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎(CFS/ME)是一种使人衰弱的疾病，发病机制不明，包括多种流感样症状，包括严重疲劳。初步分析了rintatolimod (Poly I: Poly C₁₂u），选择性TLR3激动剂，在CFS / ME的第III期，双盲，随机，安慰剂对照试验中表现出统计学意义（P <0.05），以减少通过运动耐受（ET）测量的疲劳（ET）作为主要终点使用改进的Bruce协议，具有减少的患者体力减少的严重CFS / ME，如40-60的Karnofsky性能评分（KPS）所定义。

方法和发现:为了更好地识别rintololimod的应答者，我们根据预先指定的研究基线ET持续时间>9分钟的功能，在事后重新检查了主要和次要终点。对意向治疗(ITT)人群(n=208)在40周时使用预先指定的基线运动层(基线ET持续时间>9分钟)进行运动性能改善≥25%和≥50%水平的分析。在这组患者中(n=126)， 33% (n=20)和12% (n=8)林托莫组与安慰剂组的患者，分别改善ET持续时间≥25% (p=0.004)，而23% (n=14)比4.5% (n=3)林托莫组与安慰剂组的患者，分别改善ET持续时间≥50% (p=0.003)。这相当于在≥25%和≥50%改善反应时，接受林托莫德的患者分别增加≥186秒和≥373秒。基线>9分钟队列40周时ET改善≥25%、变化<25%和恶化≥25%的频率分布分析显示，林托莫组的净改善为18.3%，而安慰剂组的净改善为4.6% (p=0.015)。一项持续反应分析显示，与安慰剂相比，rintatolimod组在ET效应方面有显著的临床增强，该分析使用从≥25%到≥50%的5%增量。KPS和Vitality (SF-36亚量表)生活质量次级终点显示，作为同样的ET二分类的函数，rintatolimod队列具有相似的临床显著改善。Rintatolimod在CFS/ME人群中普遍耐受性良好。

结论:使用改进的Bruce ET方案，减少体力消耗，可以明确识别患有严重CFS/ME综合征的rintatolimod患者应答者。Rintatolimod显著提高了在改良Bruce ET试验中完成>9分钟的患者的ET和生活质量指标。与安慰剂相比，Rintatolimod在初始ET较差的患者中也可减少ET恶化。针对CFS/ME患者修改的Bruce方案中9分钟的运动耐力>提供了一种识别Rintatolimod最有可能对患者产生反应的方法。

关键词

rintatolimod;Polyi：C.₁₂你;慢性疲劳综合征;肌细胞肌炎;III期临床试验;运动宽容;Karnofsky性能评分（KPS）;短表36;生活质量

介绍

慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎(CFS/ME)是一种衰弱性疾病，其特征通常是丧失能力的精神和身体疲劳，卧床休息和流感样症状的组合不能改善这种疲劳[1-3]。III期临床试验显示，与安慰剂[6]相比，系统性给予rintatolimod(一种选择性TLR3 dsRNA激动剂[4,5]，每周两次，持续40周)后，主要终点运动耐量(ET)显著改善。一些患者对林托利莫有显著反应，而另一些则没有。我们的假设是基线运动耐量可以用来预测ET对林托莫德的反应。本报告表明，对ET反应的事后分析揭示了对rintololimod的不同反应，清楚地识别出三种类型的患者。第一种定义为ET的显著改善以及次要终点。第二类对林他莫没有明显的有效反应。第三类患者，虽然在林托利莫德治疗后病情恶化，但与对照组相比病情恶化的速度较低。

方法

试验设计

该研究是一项前瞻性、双盲、III期试验，在美国12个中心进行了平行队列研究，以评估rintatolimod治疗CFS/ME的安全性和有效性。研究纳入和排除标准详见补充表S1，符合原[1]和修订[2]CDC对CFS的临床定义。包括所有研究患者的流程图在内的研究细节可在原始研究报告[6]中找到。该研究的设计，包括终点，在获得FDA批准开始研究之前由FDA进行审查。补充表S2总结了试验的人口学特征。许多慢性疲劳综合症患者无法实际执行标准的轻快布鲁斯高频运动协议常用的心脏功能评估,因此,主要终点是适应变化等从基线到40周Bruce跑步机使用修改后的协议对慢性疲劳综合症患者(补充表S3)。该方案在能量需求方面类似于通常用于老年[7]患者的改良Bruce方案，重度CFS/ME患者可无损伤风险执行该方案。作为ET二分类函数分析的次要终点是与生活质量相关的生活质量监测仪、Karnofsky生活质量评分(KPS)(补充表S4)和活力(SF-36分量表)。患者根据他们的跑步机持续时间进行分层(≤9分钟vs. >9分钟)，并随机接受林托莫德或安慰剂。

统计分析

数据分析使用SAS（9.2版）统计软件（北卡罗来纳州卡里市）。所有统计分析报告的概率值都是双侧的。本临床研究的样本量基于使用双尾检验和5%的1型错误率检测随机治疗组之间ET（秒）患者内变化的差异。主要终点（患者在跑步机持续时间内的变化，第40周减去基线）采用单因素（治疗分配）协方差分析检验（ANCOVA）进行分析，以两个基线ET检验的平均值作为协变量。尽管研究设计考虑了患者随时间的重复测量，但评估疗效的统计模型是基于第40周患者内部变化的里程碑分析预测的。采用2样本t检验比较两个随机治疗组的基线ET。达到预期目标的患者比例≥ 25%及≥ 使用双尾卡方检验比较随机治疗组在第40周ET增加50%（患者内变化或受试者内变化）。根据基线检查期间进行的两次ET检查的患者内变异性，确定ET患者内改善的临床意义。跑步机试验的变异性表明，在超过90%的患者中，25%的最低水平超过了患者内变异性。A≥ 医学文献也支持25%的改善或恶化[8-11]。25%最低变更水平的两倍，或≥ ET的50%变化被认为是主要的临床反应[8,10]。采用5%的增量，对连续应答者进行分析≥ 25%至≥ ET改善50%。患者数量的频率分布≥ 25%的改进，<25%的变化，以及≥ 使用双侧卡方检验或双尾Fishers精确检验得出的概率值（如果任何细胞少于五次观察，则使用）分析40周时ET从基线检查时恶化25%的情况。次要终点根据因变量的分布进行分析。使用Shapiro-Wilk检验检验分布的正态性。

ITT人群包括所有在治疗阶段接受研究药物并至少执行一次ET研究参数的患者。最后一次ET观察用于未能完成第40周来访的患者。一个完整组，包括所有竞争40周一期的患者，也在方案中预先指定。

结果

如前所述，Rintatolimod在III期临床试验中产生了ET的客观改善[6]。治疗（ITT）分析（N = 208）的意图在21.3％（p = 0.047，Ancova为Covariate）的每周40分中，患有患者的患者，其平均化的增强，其平均值ET患有患者的患者，适用于患者的平均调整增强（n = 194），患者全部完成40周（P = 0.019）。进行了对结果的独立统计分析，并使用van der Waerden等级阶试验确认了非参数分析的非参数分析来确认0.047的参数P值。表1a说明了ITT群体中的比例，从平均基线ET持续时间增加，至少25％，至少50％的时间为1.7％，对于Rintatolimod的受试者而言，对于rintatorimod而不是安慰剂，39％对分别为23％（p = 0.013）和26％，而分别为14％（P = 0.028）。ITT群体的rintatolimod（n = 100）和安慰剂（n = 100）和安慰剂（n = 108）群的平均基线ET水平分别为576和588秒。因此，接受rintatolimod的患者的ET≥25％和≥50％的增加分别≥144和≥288秒。表1B显示了与基线ET> 9分钟的预先声明的分层子集相同的分析。该子集中的比例从平均基线ET持续时间增加至少25％和至少50％的持续时间为2.8和5.2倍，对于受到林葡萄酒的受试者而言比安慰剂，33.3％对12.1％（p= 0.004）和23.3％分别对4.5％（P = 0.003）。 Mean baseline ET levels for the rintatolimod (n=60) and placebo (n=66) cohorts of this stratification subset with baseline ET >9 minutes were 747 and 738 seconds, respectively. Thus, ≥ 25% and ≥ 50% increases in ET for these patients receiving rintatolimod were ≥ 186 and ≥ 373 seconds, respectively. The robustness of these dichotomized analyses is demonstrated at each 5% increment between ≥ 25% to ≥ 50% in Figure 1.

两个基于性能的次要端点，(KPS)(表S4)和活力也同样受二分等改进的函数在< 25%≥25%(表2),二歧的rintatolimod ITT人口基于显著提高临床治疗(≥25%)在40周在等时间显示有相应临床显著改善在次要的与<25%队列相比，ET≥25%的rintatolimod队列的终点、KPS和Vitality改善了rintatolimod队列。

如图2所示，在第40周时，rintatolimod患者的活力比基线增加了14分，ET改善≥25%，而最小的临床重要差异(MCID)为5分[8]。<25%队列的Vitality评分变化为4.5分，未达到图2红线所示的MCID 5。活力是衡量CFS[9]患者功能下降的最佳SF-36分量表之一。

表1:CFS/ME患者较基线至少改善ET 25%和50%的百分比分析

^1.如果任何单元格有少于5个观察值，则从卡方检验或Fisher精确检验得到的概率值

表2:基于40周ETT持续时间显著临床改善(≥25%)对Rintatolimod治疗的ITT人群进行分类

^1.基于Wilcoxon双样本检验的p值中位数
^2.基于单因素方差分析模型的p值均值

图3显示了ITT人群中，与安慰剂相比，单个患者ET对rintatolimod的反应。从基线到40周的单个患者的ET变化绘制出从最低到最高的ET表现。至少有三个不同的ET反应队列——高反应队列、最低反应队列和负反应队列，每个队列约占总数的1/3。在高反应组中，ET有明显改善。在中反应组中，林托莫德和安慰剂之间的变化很小。阴性反应队列显示林托莫德和安慰剂患者的ET表现均有所恶化。然而，与安慰剂对照相比，林托莫明显减少了ET的恶化。表3以定量方式显示了ITT人群子集的ET基线>为9分钟，采用经修改的CFS/ME跑步机方案。在≥25%和≥50%改善水平上，与rinttololimod组相比，安慰剂组有更多的患者出现病情恶化。≥25%临界值的净改善为22.9% (p=0.015)。≥50%时，观察到27.9%的净改善(p<0.001)。

图1：二分类患者反应的稳健性，从≥25%到≥50% ET改善，每增加5%;小组A. ITT人口。b组方案预先宣布ITT人群子集，基线ET持续时间>9分钟。

图2：rintatolimod患者的活力评分与基线相比，在第40周时ETT改善≥25% vs. <25%。

图3:绘制40周治疗时每位患者的ET与基线的秒差(纵坐标)(横坐标)。

讨论

对林托莫的一项III期双盲、随机、安慰剂对照临床研究的事后分析显示，一部分患者的生活质量显著改善，并有一种方法识别最有可能应答的患者。在基线时间使用改良Bruce跑步机超过9分钟的患者队列中，rintatolimod治疗手臂显示2 - 4倍大的反应率相比安慰剂治疗组(面板B(图1)。在rintatolimod intrapatient等反应组和安慰剂相当均匀地分布在整个区间≥25%≥50%等改进使用5%的增量ITT人口(面板(图1)，以及在基线时能够在跑步机上持续9分钟以上的患者(图1 B组)。尽管在40周的试验中，一些rintatolimod患者病情恶化，与安慰剂对照组相比，这种选择性TLR3激动剂[4,5]降低了ET恶化的频率(表3)。图3中绘制了每个患者的ET反应谱，这是rintatolimod组和安慰剂组40周时ET基线的变化。在ET中，rintatolimod的积极反应反映在图3中右侧的队列匹配反应的40%以上。图3左侧显示，服用安慰剂的患者比相应的林托利莫对照组恶化更严重，因为林托利莫的频率分布函数没有低于安慰剂。这表明林托莫延缓无应答者CFS症状的恶化，这也在表3中观察到。在ITT人群的rintatolimod队列中，KPS和Vitality评分同样得到了提高，在治疗40周后，ET有了显著改善(≥25%)(表2和图2)。KPS增加10分和Vitality增加14.6分都与临床显著变化相关，代表生活质量的客观改善。

Rintatolimod在两项随机、双盲安慰剂对照临床试验中证明了统计学意义，这两项临床试验的主要终点都得到了改善，试验对象均为定义明确的CFS/ME患者[6-14].据我们所知，在这一令人遗憾的致残和被忽视的疾病中，没有其他药物处于高级临床开发阶段。这种选择性TLR3激动剂显然在ITT人群中的一个子群中具有活性≥ 患者内ET反应改善25%。与安慰剂相比，在身体状况未能改善的患者中，利他利莫也能减少ET恶化

我们分析了严重CFS/ME患者对林托莫治疗的差异反应，确定了一个有助于预测临床对林托莫治疗反应的标志物。主要终点为ET，采用改良的Bruce方案测定CFS/ME，其能量消耗低于非运动员心脏应激试验的标准Bruce方案。符合严格的CFS/ME诊断标准的患者，在针对CFS/ME修改的Bruce运动方案中，身体持续时间超过9分钟的患者，比持续时间≤9分钟的患者对这种TLR3激动剂有更好的ET反应。

结论

一种改进的Bruce ET方案允许明确识别严重CFS/ME综合征患者中的rintatolimod反应亚群。Rintatolimod显著提高了能够完成>9分钟运动的患者的ET和生活质量指标。与安慰剂相比，Rintatolimod在初始ET较差的患者中也可减少ET恶化。针对CFS/ME患者修改的Bruce方案中9分钟的运动耐力>提供了一种识别Rintatolimod最有可能对患者产生反应的方法。

致谢

我们对David A. Schoenfeld提供的独立统计分析和专业知识感到欣赏。

竞争利益

WMM是SEM的BOD的独立董事。WAC（首席执行官）和DRS（医疗总监）是HEB的员工。WMM，WAC和DRS自己的库存和Heb中的选项。LB，CWL，DLP和BCS接受了对AMP-516进行的临床支持。

工具书类

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条信息

Aritcle类型:研究文章

引用:Strayer DR, Stouch BC, Stevens SR, Bateman L, Lapp CW，等(2015)慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎(CFS/ME): Rintatolimod应答者的特征。J Drug Res Dev 1(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.103

版权:©2015 Strayer DR，et al.这是一篇根据知识共享署名许可证条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。

出版历史：

收到日期:2015年5月8日

接受日期:2015年7月28日

发表日期:2015年8月8日