摘要

摘要目的:本综述的目的是评估1型或2型糖尿病通过测定血浆l -色氨酸游离分数(FFT)和强度依赖性听觉诱发电位(IDAEPs)降低脑5 -羟色胺能神经传递的假设。

方法:采用链脲佐菌素诱导糖尿病模型。7 d后，将糖尿病大鼠分为两组。一组接受胰岛素治疗，另一组不接受治疗。去除他们的脑干以测定l -色氨酸(L-Trp)， 5-羟色胺(5-HT)和色氨酸-5-羟化酶(TPH)的活性，以及其动力学和通过磷酸化条件的激活。此外，我们对1型和2型糖尿病患者进行了一系列横断面研究，包括有抑郁症和无抑郁症，我们测定了他们血浆中的FFT和其他与5-HT代谢无关的氨基酸;葡萄糖和糖化血红蛋白。同时测定了aiep的N1/P2组分。

结果:研究证实，在糖尿病状态下，由于TPH的动力学和磷酸化能力的改变以及THP分子的表达减少，THP分子的表达没有在胰岛素作用下恢复到正常水平，因此大脑血清素的合成减少。此外，所有糖尿病患者的血浆FFT均显著降低。糖尿病患者N1/P2分量的振幅/刺激强度函数斜率(ASF斜率)增加。有趣的是，与没有抑郁症的糖尿病患者相比，伴有抑郁症的糖尿病患者的ASF斜率更陡。

结论:FFT的血浆中的降低和增加的N1 / P2 component's幅度可以反映脑血清素能张力和糖尿病代谢变化之间的功能关系。所述ASF斜率的患者类型的增多糖尿病表明听觉皮层到声音强度刺激的响应可以由大脑血清素激活的活性来调节和降低血清素能神经传递可能会引起感觉皮层的不同的行为。因此，IDAEP（N1 / P2组分）可以是患者的血清素能神经传递的大脑的变化与1型糖尿病和2。这些变化可能与糖尿病孩子们喜欢的焦虑和抑郁中观察到的心理 - 情绪表现的电生理指标。

关键字

1型或2型糖尿病;大脑5 -羟色胺;左旋色氨酸;Tryptophan-5-hydroxylase;听觉诱发电位(N1/P2分量)

介绍

糖尿病患者脑5 -羟色胺能系统的外周标记物的研究为评估糖尿病(DM)引起的代谢变化如何影响5 -羟色胺脑活动提供了机会。5 -羟色胺能系统在大脑中分布广泛，来自脑干中线的一小群多极神经元。5 -羟色胺能神经元系统在人类和大鼠大脑中的分布已经得到了很好的描述[1-3]。这种特异的神经递质是5-羟普胺(5-hydroxypriptamine, 5-HT)，它也是一种神经调节剂，可以激活G蛋白和离子偶联的代谢受体[3-5]。5-HT由l -色氨酸(L-Trp)合成。l -色氨酸是一种必需氨基酸，是脑血清素生物合成的前体。血浆中有两种已知的l -色氨酸:一种与白蛋白结合，另一种游离[6]。游离部分穿过血脑屏障(BBB)，被5-羟色胺能神经元吸收，激活神经递质5-HT的合成[7-9]。有几种机制可以调节血浆l -色氨酸传递到大脑的量。一个是特定的转运系统[10]，另一个依赖于它不与白蛋白[6]结合。 These two mechanisms may compete at the BBB level [11] it is possible that the higher affinity of the carrier system at the brain capillary wall would strip L-Trp from albumin and increase its transport to the brain. A third regulator would be through the competition of the neutral amino acids (Phenylalanine, Valine, Leucine, Tyrosine, Isoleucine, NAA), which seem to share the carrier that transports L-Trp to the brain [12-15]. In the brain, L-Trp is hydroxylated in serotonergic neurons by the action of the enzyme tryptophan hydroxylase (EC 1.14.16.4, TPH) [16-19]. 5-Hydroxytryptophan is then decarboxylated to 5-HT [20,21].

我们报道一个特定的变化在糖尿病患者血清素激活的系统状态,包括降低血清素生物合成的减少由于自由分数色氨酸(FFT)等离子体和大脑一起长期抑制的酶tryptophan-5-hydroxylase活动(22、23)。DM动物大脑中l -色氨酸和TPH活性的慢性下降，以及由K增加组成的TPH的动力学变化_米l -色氨酸和V的降低_马克斯以及较低的磷酸化活性，其中肌醇1,4,5三磷酸(IP3)、甘油二酰基、钙/钙调素依赖性蛋白激酶II和环磷酸腺苷(cAMP)似乎参与了DM[24]引起的这一代谢脑通路的低激活机制。

然而，当糖尿病动物接受胰岛素治疗时，它们的体重完全恢复，大脑l -色氨酸也恢复正常。尽管这些物理和生化恢复，TPH活性仍然受损。这似乎表明酶系统所遭受的变化可能是由于不同的原因而不是底物的变化，例如，胰岛素治疗后TPH活性仍然受到抑制的事实支持了不同的病理生理机制[23]的可能性。最近，我们报道了两种TPH亚型的表达，在非胰岛素治疗的大鼠中，与对照组相比显著降低。然而，值得一提的是，虽然胰岛素治疗的糖尿病大鼠的L-Trp浓度恢复到正常水平，但在糖尿病状态[25]的进化过程中，这两种亚型的表达仍然显著下降。这些发现倾向于证实，在胰岛素治疗的糖尿病大鼠中，抑制脑5 -羟色胺生物合成的机制可能不仅仅是与l -色氨酸浓度相关的变化。还有一种可能性是，DM所涉及的所有代谢变化的结果，除其他外，可能是通过独立于特定编码基因的机制改变酶蛋白本身的表达，类似于在社会压力中所显示的[26-28]，会对这种重要的神经递质的生物合成和功能产生负面影响。

另一方面，有趣的是，目前的综述表明，大脑中5-HT的可用性降低也会导致重要的大脑功能改变;它增加了听觉皮层的神经元皮层活动(A1)。这种皮层活动的干扰被检测为强度依赖性诱发听觉电位(IDAEP) N1/P2分量振幅的变化。当听觉皮层的5-HT神经元活动增加时，也可以观察到相反的效果[29-34]，正如我们在早期营养不良的大鼠和婴儿[35]中观察到的那样。事实上，同样的情况似乎也发生在遭受宫内生长受限[36]的人类婴儿身上。从头皮记录的IDAEP N1/P2成分主要由两个重叠的子成分组成，这两个子成分由两个大脑结构产生:来自颅内记录的证据表明，颞上平面和侧脑回是这些子成分的主要产生者。单个偶极子源的N1分量在60 ~ 120 ms内测量为负峰，P2分量在110 ~ 210 ms内测量为正峰[29-31,33,35,37]。因此，这些成分是听觉皮层综合功能[38]的代表。因此，我们提出假设，在1型或2型糖尿病患者中，血浆中L-Trp的游离部分和IDAEP的N1/P2组分也可能发生改变，反映了脑内5 -羟色胺能神经传递的变化。对这些参数进行量化评估，可以作为大脑5-HT合成的参数。

方法

为了进一步支持这一假设，我们对1型和2型糖尿病合并和不合并抑郁症的不同组进行了横断面比较研究[39-41]。在糖尿病状态下测定其血浆中游离和结合的l -色氨酸等与5-HT代谢无关的氨基酸;白蛋白、游离脂肪酸、葡萄糖和糖化血红蛋白以及IDAEP的N1/P2组分。所有糖尿病患者均无缓解。这些研究的简要描述如下:第一项研究由34名儿童组成，年龄6.83-10.49岁，选择自墨西哥城市墨西哥社会保障研究所国家医疗中心21世纪儿科医院内分泌科服务中心。分为两组:第一组包括22例1型糖尿病患儿，符合国家糖尿病组标准，体重指数(BMI)与年龄正常，无其他基础疾病。第二组为12名同龄正常儿童作为对照组。所有患儿均正常饮食55千卡/kg/ d(蛋白质30%，碳水化合物55%，脂类15%)。此外，糖尿病患者接受0.8-1U/kg/天的速效和中效胰岛素的混合治疗。venopuncture 3毫升的血液收集的硼硅管包含450µL ACD的解决方案,其中包括柠檬酸钠3.6毫克,9.9毫克柠檬酸、葡萄糖摄取11毫克,缓冲与50更易与三乙酸,pH值7.40早上07:30时和塔利班之间,12小时后进食。 The tubes containing the blood samples were cooled immediately (0-4°C) on ice and centrifuged at 500 g in a refrigerated centrifuge to obtain the plasma sample. Aliquots were taken for the following biochemical assays: 100 µL for the FFT and 20 µL for total L-Trp (difference between total and FFT, was considered to be the albumin bound fraction), 200 µL for neutral amino acids (NAA), 25 µL for albumin, 50 µL for free fatty acids, 20 µL for glucose and 50 µL for glycated hemoglobin.

第二项研究计划从内分泌科服务中心选取23名儿童进行研究。两组形成[40]。第一组11例1型糖尿病患儿，男女均为，年龄10.9±0.39(均值±SD)岁，BMI为17.71±0.53 kg/m²(Mann-Whitney U检验)(P<0.01)，根据国家糖尿病组的标准。第二组为非糖尿病儿童12例，年龄11.25±0.41岁，BMI 20.68±0.59 kg/m²作为对照实验对象在本研究的任何组中均未观察到其他病理的临床症状。1型糖尿病患儿联合使用0.8-1.0 U/kg/da的速效和中效胰岛素治疗。采集两毫升血液，按上述方法进行化验。

结果

在进行这项研究时，1型糖尿病患者的进化时间为4.4±2.7年。与对照组儿童相比，人体测量数据没有差异(表1)。糖尿病患者的血糖和糖化血红蛋白显著升高。此外，与正常儿童相比，这些儿童血浆中的游离脂肪酸(表2)和NAA增加(表3)。值得注意的是，两组儿童血浆白蛋白相似(表2)。

表1:1型糖尿病(T1DM)学童及对照组的临床资料
每个点代表平均值±SD。差异由学生决定t测试。

表2:1型糖尿病学童血浆生化数据
糖尿病(T1DM)和对照组(C)
^Ψ*每个点代表34个测定值的平均值±SD
T1DM患者22例，对照组12例。所有测定都是重复进行的。差异由学生决定t以及。

表3:小学生血浆中性氨基酸浓度的研究
1型糖尿病(T1DM)和对照组(C)
*每个点代表22例T1DM患者和12例对照组34个检测结果的平均值±SD(µmol)。所有测定均在重复样品中进行。差异由学生决定t测试。

与前一糖尿病组相同，与对照组儿童相比，人体测量数据没有差异。在这些1型糖尿病儿童中，血糖、糖化血红蛋白、游离脂肪酸和中性氨基酸显著升高。

在其他研究的糖尿病患者有或没有萧条[41],我们观察到,FFT在等离子体和中性氨基酸的比例也显著降低,表明减少运输的前体氨基酸的大脑和5 -羟色胺合成率,这与在糖尿病动物中观察到的相似[22-25]。这些发现可能与病理生理学和临床图像有关，这似乎与大脑中5-HT代谢和神经传递的改变以及糖尿病患者的神经精神障碍有关。因此，我们提出血浆中l -色氨酸的游离部分及其与中性氨基酸的比值可能是临床有用的脑5 -羟色胺活性的指标。

此外，在以N1/P2分量为代表的IDAEP中，N1/P2分量的振幅以mV为单位与刺激强度的函数计算出的斜率称为ASF斜率。在糖尿病患者中，与对照组相比，该功能显著增加(P<0.05)(图1和2)。有趣的是，在另一项研究中，与不抑郁的糖尿病患者相比，患有抑郁症的糖尿病患者的ASF斜率更陡。仅抑郁症患者ASF与糖尿病患者相似，但低于糖尿病伴抑郁症患者ASF[41]。

我们还研究了一组2型糖尿病妇女的其他可能的功能改变，以进一步了解她们的5 -羟色胺能代谢和相关的脑功能[42]。糖尿病患者超重，血浆FFA和NAA降低，游离白蛋白、结合白蛋白和总l -色氨酸[42]降低。

讨论

从这些结果,我们得出的结论是,FFT的减少在等离子体和N1 / P2组件振幅的增加反映代谢和功能障碍继发于糖尿病状态,而且是一个关系ASF和实际修改血清素激活的听觉皮层的活动(A1),这表明A1对声音强度刺激的反应可能是由5 -羟色胺能音调调节的，5 -羟色胺能音调由于所描述的代谢变化而降低，可能会激发包括听觉皮层在内的感觉皮层的不同行为[30-36]。因此，IDAEP-N1/P2组分可能是1型糖尿病患儿脑内5 -羟色胺能神经传递改变的电生理指标。感觉皮层对环境刺激的反应改变可能与糖尿病儿童的焦虑、抑郁等心理情绪表现有关[41,43-46]。有趣的是，大脑中5-HT可用性的降低确实增加了A1和听觉皮层的神经元皮层活动，这可以检测到IDAEP中N1/ P2成分振幅的增加[34,40,41]。正如我们在早期营养不良大鼠[35]中观察到的那样，当A1中的5-HT神经元活性升高时，也可以观察到相反的效果。同样的情况似乎也发生在患有宫内生长受限[36]的人类婴儿身上。

生化分析的结果证实了之前在糖尿病儿童[39]的一项研究中观察到的代谢变化:FFT和FFT-to-total L-Trp以及FFT-to- naa比值显著降低。FFT的降低等离子体的同时减少FFTto-NAA比例建议减少运输的前体氨基酸大脑导致减少5 -合成路径的可用性,类似于观察糖尿病大鼠的大脑(22 - 25)。1型糖尿病儿童血浆FFT降低不能用FFA(游离脂肪酸)的增加来解释，正常情况下FFA倾向于[41]的增加，因为众所周知FFA与L-Trp竞争结合血浆白蛋白[6]。相反，血浆FFT的下降可能是由于l -色氨酸偏离了其他代谢途径，如kynurenic和烟酸的代谢途径[47,48]，这可能掩盖了可能的升高，导致血脑屏障水平的最终FFT较低。另一方面，在糖尿病状态下，肝脏色氨酸加氧酶活性受到刺激，可能激活l -色氨酸分解代谢[47,48]。糖尿病状态引起的血浆代谢变化。

通过在IDAEP（N1 / P2分量）的变化表示的听觉皮层活动的改变已被假定为一个假设的中央机构调节感官灵敏度的结果。根据这个假设，一个减少反映中央机构保护从感官超负荷所述生物体的显着的活性，而增加反映了缺乏这种保护[49]的。在不同的声音刺激强度的斜率ASF的度量支持N1 / P2分量的强度依赖性。遵循这些理念，ASF斜率的增加，糖尿病患者在我们的研究[40,41]，观察将表明这种监管机制的缺乏。有趣的是不同的作者[50-52]已经表明，这样的机制作用在脑干的水平和很可能是由血清素系统[3]调节。血清素在中枢神经系统中的内环境稳定功能，并且用于调整和控制增益因子和皮质神经元兴奋水平[3,52]。初级感觉皮质，在初级听觉皮层的特定层IV，含有致密的神经支配的血清素[53,54]。层IV还接收最具体丘脑感觉输入[55]的。因此，已经提出了从缝核在脑干的血清素能突起做调制在感觉皮层的初始信号处理。因此，我们建议，根据报告的生化和电生理结果，在糖尿病患者中，听觉皮层不同声音强度的刺激的反应也可以由目前的血清素的活性调节，在儿童1型糖尿病的情况下 a decreased serotonergic neurotransmission may provoke, as well, a different behavior of the sensory cortices and the different auditory cortex response detected by IDAEP, as an altered ASF of the intensity dependent N1/P2 component. The same serotonergic changes that modify the acoustic evoked potential response from cortex may be involved in the thalamic corticofugal gating [56,57]. Since there are abundant serotonin innervated GABAergic circuits in the sensory cortex, which act to inhibit the neuronal responses, it is possible that a reduction of the serotonergic modulation on the GABAergic neurons [5] may enhance auditory cortical in activity and its response to sound intensity and the amplitude of N1/P2.

图1:在40、60、90和103分贝声压级的单独刺激下获得的皮层听觉诱发电位(200个平均反应)示例。(一)控制青少年。(B) 1型糖尿病患者。(注意N1-P2分量的振幅显著增加)(C) 1型糖尿病和抑郁症患者。(D)无糖尿病的抑郁症患者。在每个刺激强度下测量N1/P2分量的峰-峰振幅。重现性采用Levene和变异系数试验。

图2:多元回归分析和散点图。□，(•••线)，对照青少年，ASF斜率= - 0.05+1.54强度，r²= 0.95, r = 0.97;●，(-中上连续线)，青少年1型糖尿病，ASF斜率= - 0.07+2.24强度，r²= 0.98, r = 0.98;∆，(- - line) 1型糖尿病伴抑郁，ASF斜率= - 0.58+2.91强度，r²=0.95, r=0.97，〇，(-∙-∙-下中间不连续线)青少年只有抑郁，ASF=−0.10+2.14强度，r²= 0.98，R = 0.96;ASF：振幅刺激强度功能。

结论

本文综述的这些发现似乎具有临床意义，因为已知脑5 -羟色胺在1型糖尿病患者常见的各种神经精神疾病(如焦虑和抑郁)的病理生理学中发挥重要作用[41,43-46]。因此，我们建议在临床中使用IDAEP (N1/P2成分)作为1型和2型糖尿病患者脑5 -羟色胺活性变化的无创电生理指标。

致谢

这项工作得到了墨西哥社会保障研究所(IMSS)和CINVESTAV IPN的资助。作者感谢执行主编Claudia Angélica de Anda Galindo的编辑支持。玛丽亚·路易莎·奎瓦斯(Maria Luisa Cuevas)因其数据支持而受到认可。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:Manjarrez-古铁雷斯G，HernándezRodríguezĴ（2016）临床和基础研究对糖尿病和大脑血清素的。诠释J内分泌代谢Disord 2（2）：DOI http://dx.doi.org/10.16966/2380- 548X.123

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出版的历史:

收到的日期：2016年3月17日

接受日期:2016年4月19日

发表日期:2016年4月23日