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外周血microRNA差异表达作为实体器官移植后免疫状态的有用预测指标

GuoYing王*

中山大学移植研究所，中国

*通讯作者：王国英，中山大学移植研究所第三附属医院肝移植中心广州市天河路600号，510630,E-mail: wanggy3@126.com


总结

及时诊断和治疗器官移植后急性和慢性排斥反应对于提高同种异体移植和患者生存率非常重要。此外，过度免疫抑制会增加感染、癌症和药物副作用的风险。尽管常规组织学检查的同种异体移植活组织检查仍然是诊断排斥反应的金标准，但考虑到重复活组织检查的安全性，非侵入性程序可作为早期诊断工具用于检测同种移植排斥反应是必要的。新的数据表明，开发用于预测同种异体移植排斥反应的非侵入性生物标记物是可行的。MicroRNA介导的RNA干扰似乎在调节免疫反应中起着重要作用。许多研究表明，在免疫细胞中选择性和/或高表达的microRNA对髓细胞和淋巴细胞的成熟、增殖和分化具有容许作用。在这项小型回顾性研究中，我们总结了免疫相关的microRNA，并假设microRNA在评估移植受者的免疫状态和预测免疫排斥反应发展方面具有预测价值。

问题介绍

器官移植已经成为治疗心、肝、肾、肺衰竭的最佳方法。然而，免疫抑制药物的使用增加了感染、恶性肿瘤和药物副作用的风险，这与移植患者的显著发病率和死亡率相关。相反，免疫抑制药物暴露不足或药物治疗中断往往会增加排斥反应的风险。器官移植后的急性和慢性排斥反应，至少部分是因为免疫抑制方案不能完全抑制同种异体免疫反应，对同种异体移植的长期生存有很大的影响。我们希望平衡免疫抑制水平，以避免排斥反应、感染性疾病、恶性肿瘤和药物副作用的发生。大多数移植中心依赖于监测免疫抑制药物的低谷水平结合同种异体移植物功能障碍的特定生物标志物(例如，肾移植中的血清肌酐水平和肝移植中的转氨酶水平)来评估同种异体移植物状态。尽管肌酐和转氨酶等功能参数提示急性排斥反应的发生，移植异体移植物的活检仍然是评估整体移植物状态和诊断急性排斥反应的金标准。然而，由于其侵袭性，这种方法在许多中心的使用往往有限。此外，同种异体移植物活检诊断排斥反应是在免疫过程和组织损伤的相对晚期，不能识别亚临床排斥反应，亚临床排斥反应是移植物功能障碍生化标志物改变之前的组织学异常。此外，亚临床排斥反应的诊断或抗排斥治疗效果的评估需要反复活检。 The biopsy can result in complications, patient discomfort and sampling errors may bias the histological diagnosis. Not uncommonly, some patients received empirical anti-rejection therapy for presumed acute rejection prior to the availability of a confirmatory histological report, which may present a diagnostic dilemma for the transplant clinicians. Thus, there is an urgent need for specific and sensitive noninvasive biomarkers for early diagnosis of acute rejection.

开发同种异体移植状态的预测性和诊断性生物标记物非常重要，可能有助于受体的有效个体化治疗[1-5]。基于免疫监测的个体化免疫抑制方案有助于避免不良反应。然而，到目前为止，还没有简单有效的方法可用于直接评估移植受者的免疫状态。非侵入性采集的生物样本（如血液、尿液等）的基因或蛋白质表达模式的变化已作为同种异体移植状态的生物标志物进行了研究。非侵入性程序有几个优点，包括对移植受者免疫状态的连续和重复评估。分子扰动或蛋白表达改变不仅可能导致移植物功能障碍，也可能导致组织学改变。更重要的是，这些非侵入性测量可用于指导维持性免疫抑制的最小化和免疫抑制治疗的个体化。移植临床医生可以更准确地监测移植患者的免疫状态，并可以及时调整免疫抑制治疗。基于分子标记物的非侵入性方法不仅可以作为替代工具代替侵入性活检程序，而且还可以提供关于早期亚临床排斥反应的同种异体移植物的预测和诊断信息。

免疫学和分子生物学的迅速发展使人们对抗同种异体移植物免疫反应有了深入的了解，并为生物标记物的开发提供了信息。已经使用T细胞活化标记物作为参数，研究了许多基于血液的无创性急性排斥试验（表1）[6-22].与免疫反应相关的基因产物已被评估为同种异体移植状态的生物标记物。例如，外周血细胞的基因表达特征已被评估为肾移植功能障碍的非侵入性生物标记物[5]。

表1:外周血细胞同种异体移植排斥反应的生物标志物。

通过免疫细胞功能分析来评估移植患者的免疫状态和个体化免疫抑制治疗来管理器官移植排斥反应已经被提出。ImmuKnow检测是用来评估同种异体移植状态和调整免疫抑制治疗的有用工具[6,18-20]。也有研究将其作为预测肝或肾移植后早期异体移植排斥反应的方法[20,23,24]。然而，在器官移植后接受免疫抑制治疗的个体进行器官移植排斥反应的管理和在异体移植活检前识别个体发生排斥反应的风险方面，尚无足够的证据证明ImmuKnow分析的有效性。经ImmuKnow试验评估，移植患者的免疫抑制程度高，短期排斥反应[6]的风险似乎并不低。一些移植中心已经报道了以核酸为基础的同种异体移植状态和结果的生物标志物，如信使RNA图谱[2,3,25]。

免疫系统中的MicroRNA

microRNA（miRNA）是小的非编码RNA，编码在基因组簇的高度保守部分。功能完整的成熟miRNA需要通过RNase III酶Dicer进行细胞质处理，产生[19-25]核苷酸产物，能够并入RNA诱导沉默复合物（RISC）.RISC可以识别互补的mRNA转录本进行降解或翻译沉默。每个miRNA可以调节一到几个mRNA转录本，反之，一个mRNA可以由一到几个miRNA调节。据估计，至少一半的mRNA可能受miRNA调节[26]许多研究表明，miRNA作为一种新的免疫调节剂，在先天性和适应性免疫反应的调节中起着重要作用[27]发现多种miRNA参与免疫调节，包括B细胞和T细胞的发育和分化、单核细胞和中性粒细胞的增殖、抗体转换和炎症介质的释放，它们在不同分化阶段的细胞具有不同的miRNA表达谱[27-29]。许多研究表明，MiRNA-146a是先天免疫反应的负调节因子，在获得性免疫反应期间，miR-155在调节T细胞和B细胞反应中起着核心作用[27]。MiRNA调节调节性T细胞的诱导、功能和维持[30].MiRNA对于调节树突状细胞和巨噬细胞的分化也很重要[31]通过转录和翻译的调节，特定组miRNA的表达已成为哺乳动物免疫系统中的一个重要调节原则。解除某些单个miRNA的调节，从而调节下游数百个靶基因的蛋白质表达，可能导致对自身抗原和t此外，解除对miRNA的调控，微调免疫反应，可能导致炎症和免疫反应的持续激活。

假设的提出

如今，器官移植是终末期器官衰竭患者唯一可用的治疗方法。然而，免疫抑制治疗仍然是非特异性的，对同种异体移植物和患者生存有巨大的负面影响。临床免疫抑制剂常常导致器官受体的免疫抑制过度或不足，这反过来又增加了主要并发症的风险，如感染或慢性排斥。为了准确平衡免疫反应，我们评估了大量潜在的特异性标志物，以预测急性排斥反应和移植结果的可能性[2,32]。近年来的研究表明，特异性miRNA的表达作为一种重要的调节机制在免疫系统中发挥着重要作用。在这里，我们假设，外周血中的miRNA表达谱可能预测急性和慢性排斥反应的发展，最大限度地减少侵袭性活检程序的需要，并促进异体移植物受体免疫抑制治疗的个性化。外周血中差异miRNA表达谱的分析可能有助于降低移植术后排斥、感染和其他并发症的潜在风险。

支持假设的证据和未来的研究

许多研究已经证明了miRNA在炎症、传染病和癌症等生理和病理环境中的作用比较肾移植后急性排斥反应肾组织中miRNA的表达水平，试图揭示miRNA与肾移植后急性排斥反应之间的关系。结果表明，miRNA作为一种新的免疫调节剂在外周血和同种异体移植物中的表达与肾移植后急性排斥反应的发生密切相关这与肾移植后的急性排斥反应密切相关。ImmuKnow分析，一种细胞内CD4的测量方法+移植受者T细胞ATP释放是一种非侵入性手段，可快速提供患者细胞免疫状态的生物标志物，被认为是识别有机会感染或急性排斥风险的患者的潜在工具[6,18-20]然而，ImmuKnow分析需要使用特殊的测试工具。与现有的临床工具一起，miRNA表达分析可以更好地评估移植受者的免疫状态。进一步的研究正在进行中，以确定与移植患者免疫状态密切相关的特异性miRNA。多参数分析ic免疫监测程序，经常和终身执行，可能是在临床症状出现之前预测移植物功能障碍的合适方法。

假设和讨论的后果

microRNA表达的测量可能提供一个特别有用的诊断工具来监测同种异体移植物的生存能力或检测器官排斥反应。非侵入性方法，如mRNA和miRNA，用于预测急性排斥反应的发生，可替代侵入性同种异体移植活检程序和预测同种移植结果。我们假设miRNA表达模式将在不久的将来促进器官移植受者免疫抑制治疗的个体化。实体器官移植急性排斥反应诊断中基于机制的非侵入性试验的发展将有助于更好地评估移植受者的免疫状态。随着同种异体移植排斥反应的功能基因组学和蛋白质组学技术的发展，进一步开发针对急性排斥反应的特异性和敏感性非侵入性试验是合理的，这些试验提供了机制上的见解，并有助于个体化治疗。

确认

广州国家自然科学基金（81370575, 81470870, 81370555号，81372243），中国科学技术计划（2014J4100183，2014000，01-3），广东省科技研究发展计划（2014A020211015），广东省自然科学基金资助项目。（2015A0303120132015A030313038）。

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引用:Wang GY（2016）外周血中的差异microRNA表达作为实体器官移植后免疫状态的有用预测因子。胃粘膜疾病2（2）：doihttp://dx.doi. org/10.16966/2381-8689.116

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出版的历史:

  • 收到日期：2016年2月22日

  • 接受日期:2016年3月26日

  • 发表日期:2016年3月31日