摘要

虽然体温是人体中调节最严格的稳态参数之一，但在住院患者中经常遇到体温异常，特别是那些患有中枢神经系统(CNS)疾病的患者。中枢神经系统损伤是青年人死亡和残疾的一个普遍原因，在老年人中这一现象正在上升。大脑疾病患者的大脑和体温波动的特征尚不明确。本文的目的是回顾我们对自发温度波动的认识，特别是当它们属于神经系统患者。我们提供了自发温度波动(热疗和低疗)的数据概述。“热好吗?“评估环境温度对人体体温调节和健康的影响，评估诱发热疗的治疗益处，并讨论自发低体温的不良后果。”在《酷是酷吗?》我们评估了发烧与不良预后之间的联系、自发低温对死亡率的不利影响、脑缺血损伤后自发低温对大脑的有益影响，以及治疗性低温的临床作用。我们的结论是，疾病中早期自发体温波动的净效应可能取决于潜在的病理过程、特定的组织对温度引起的附带损伤的脆弱性，以及自发温度波动的幅度和持续时间。 The paper calls for the community to expand our attention to investigating effects of the entire range of spontaneous body temperature fluctuations in CNS illness, because at present, the therapeutic effect of targeted temperature management in neurological patients remains uncertain.

关键字

自发的温度波动;高热;体温过低;Dysthermia;神经病人

介绍

恒温动物代表了一项关键的进化创新，使哺乳动物、鸟类和中深海鱼类(Opah)成为高性能的捕食者，具有调谐的神经电导、更快的反应速度、增加的肌肉力量和更大的持续有氧活动能力[1,2]。在各种环境和生理条件下，恒温器保持几乎恒定的核心体温(人体正常的每日变化为0.5°C)，但允许其他基本生理参数(呼吸、心率、血压等)在更大的范围内波动[3,4]。尽管人类是恒温动物，但体温异常是住院患者最常见的症状之一[5-7]。中枢神经系统损伤是15-24岁人群死亡和致残的主要原因。在人口老龄化比例不断上升的国家，影响中枢神经系统的严重和急性疾病也正在成为总体残疾和死亡的主要原因[9,10]。仅脑血管病(中风)是目前的2种^nd全球主要死亡原因[11]。人类，作为恒温动物，调节体温在一个狭窄的范围内，该范围以基本平均温度为中心，在没有病理的情况下变化不大。超出正常范围的自发性体温波动在神经系统患者中很常见，对于其生物学意义和最佳治疗方法仍有很大的不确定性，这仍然是一个重要的临床挑战[6,7,12-19]。

体温偏离正常范围在全身性炎症中是如此常见，以至于最近所有脓毒症和相关综合征的定义中都包括了发烧和体温过低的症状[20,21];然而，到目前为止，脑病理学领域的研究工作主要集中在自发性体温升高和热疗干预的发展上。尽管缺乏明确的临床益处[16,17]，标准实践和共识支持神经系统患者[22]自发性体温升高的治疗;相比之下，自然降温却没有得到应有的重视。本文分析了目前有关神经系统疾病患者自发体温波动的文献，回顾了目前的认识状况。为了考虑这些患者自发体温波动的整个范围，我们首先提供了一个全面的数据概述，聚焦于光谱的两端(热疗和低疗)，然后对数据进行更详细的讨论。本文将不讨论脊髓损伤后的体温调节，因为它涉及外周冷/热受体功能障碍、自主控制和出汗机制，这些都超出了这篇综述的范围。

概述

人体体温调节生理学涉及系统和复杂的稳态机制。从概念上讲，它包括一个具有温敏和冷敏热受体的传入感觉肢体，一个中央处理中心（下丘脑）它控制体温调节设定点和一个传出反应肢体，该肢体可诱导适当的保温或散热反应。人体的热量是通过线粒体中的电子交换产生的，主要是在肝脏、大脑、心脏和骨骼肌收缩中。吸热依赖于中央释放的激素解偶联剂来增加降低热量生成速度。解偶联剂允许质子从线粒体内膜逸出，线粒体内膜允许热量生成而不是ATP生成。热量通过外周血管收缩、肌肉收缩（颤抖）来保存人体内的热量通过对流、传导、辐射和蒸发而流失，也就是说，通过外周血管扩张、出汗等。

脑-体温度波动的动力学在脑疾病患者中尤其重要，但尚未得到很好的描述。在正常情况下，大脑温度高于核心体温，两者是紧密相关的[23,24]。在脑损伤患者中，大脑和核心体温之间可能存在分离，因此体温可能不是脑温度的可靠替代品。当大脑血流量不足以降低脑组织温度时，大脑和核心体温(如大脑体温池)之间就会发生分离。基于区域的脑温度存在异质性，这种现象被称为选择性脑冷却[25,26]。靠近通气良好的头皮-鼻窦通道和前颅窝的大脑区域，如额叶，似乎相对不受热疗状态的保护。然而，大多数关于自发温度变化的研究是基于全身温度而不是大脑温度[27,28]。

异常升高的温度可能有传染性[29-32]或非传染性原因。非感染性机制包括与炎症相关的条件(如心肌梗死、胰腺炎)、药物超敏反应、神经源性发热等[33-36]，以及热疗综合征(热中风、抗精神病药物恶性综合征、肾上腺危象、严重甲状腺毒症等)[27,28,37-40]。体温升高的原因分为两类:真正的发烧(即下丘脑设定点升高)和体温过高(即正常的下丘脑设定点)。低温可由冷暴露、严重感染、内分泌异常和药物过量引起[41-43]。从概念上讲，区分导致体温异常的生理调节或失调过程是很重要的。在对急性疾病的生理反应中，正常的下丘脑温度调节设定值被调整，下丘脑在这个新的设定值周围维持稳态。随后的温度波动在生理上仍然受到与正常温度内稳态相同的机制的调节。发烧是由各种感染或一系列非感染性病因(外伤、大手术和严重胰腺炎)引发的细胞因子介导的全身炎症反应综合征的典型组成部分[30,34,35,44]。它被认为是由于正常下丘脑温度调节设定值[45]的向上调整而产生的生理调节。相反，在抗精神病药物恶性综合征等情况下出现的热疗代表了生理系统无法平衡热量的增加和损失，而下丘脑试图在正常温度设置点附近维持热稳态。

有几种神经疾病，尽管下丘脑、脑干、脊髓损伤或自主神经功能衰竭[46]，但体温调节功能障碍是其主要特征。阵发性低温伴多汗症(PHH)、多发性硬化(MS)和韦尼克脑病是三种可发生自发性发作性低温的临床情况。PHH可导致体温过低发作，伴发苍白、潮红、心动过缓、全身无力、共济失调、精神错乱、阵发性体温过高(逆夏皮罗综合征)、体温大幅度波动和/或偏头痛，尤其是[46]儿童。外部升温通常不会成功[46]。虽然PHH并不总是与任何结构性大脑异常有关，一个核心理论认为PHH是由低核心温度设定值和高功能性汗液反应引起的，高功能性汗液反应是由电压门控钾通道受损引起的，电压门控钾通道通常限制视前下丘脑区[46]温敏感神经元的放电频率。女士在低温集不一致与任何大脑结构异常,在女士,在韦尼克脑病,中脑导水管周围灰质(PAG)地区,被认为是积极响应路径的中继站,被破坏的同时,体温过低的集临床观察[46-48]。

人类的温度调节能力随着年龄的增长而变化。例如，老年患者在应对感染时通常不会出现与年轻患者相同程度的发烧[49,50]。包括免疫衰老和营养不良在内的多种原因被认为是老年患者发热迟钝反应的原因，但尚不清楚老年患者发热迟钝反应如何影响老年脑病理结果[49,50]。

最佳临床实践指南规定，体温调节失败引起的体温异德赢vwin首页网址常(中暑、寒冷暴露导致的体温过低、恶性体温过高)需要及时、急性和重症监护，以迅速恢复体温正常。相反，对急性疾病的生理调节反应引起的自发体温波动的适当临床方法仍然是一个有争议的问题。此外，在神经系统患者中，调节温度波动与不调节温度波动之间的明确区别往往很难辨别，特别是因为某些中枢神经系统病变可能直接或间接损害下丘脑功能。神经源性发热的温度波动异常在蛛网膜下腔出血、脑室出血和外伤性脑损伤的患者中尤其常见。虽然中枢神经系统损伤导致体温失热的机制可能是多种多样的，但神经源性发热的发生机制是一种比较受欢迎的机制通过下丘脑损伤[51]。通过对中暑大鼠下丘脑损伤的蛋白质组学分析，我们知道下丘脑损伤导致下丘脑缺血、凋亡、损伤，l -乳酸脱氢酶上调、血脑脑破坏就是证据通过胶质纤维酸性蛋白上调，氧化应激通过胞浆脱氢酶-1的上调和激活炎症通过stathmin 1[52]下调。

热好吗?

新陈代谢产生和保留热量以保持体温高于环境温度是消耗能量的。然而，强大的选择优势使恒温动物向越来越高的体温进化，直到达到一种平衡，超过这个平衡，任何进一步的温度上升都会导致有害的影响(如蛋白质稳定性下降)，而不是其好处。在现代哺乳动物和鸟类中观察到的体温范围大致相似，这表明共同的进化温度极限已经被驱动到尽可能高的[1]。

英国医学之父托马斯·西德纳姆(Thomas Sydenham)在300年前曾有过权威的论断:“发烧是大自然为征服敌人[53]而带到这个世界上的强大引擎。”作为一种几乎普遍存在的宿主对感染的反应，发烧可能会带来强大的生存优势，尽管它的代谢成本;相反，感染患者较低的体温与极高的死亡率[54]相关。在中枢神经系统感染的背景下，一项对6396例脑膜炎和脑炎患者的回顾性分析表明，早期高烧高达40.0°C或以上与医院死亡率增加无关，可能有利于[7]。在20世纪早期^th当时，诺贝尔奖得主Julius Wagner-Jauregg通过向神经梅毒相关进行性麻痹患者注射疟疾患者的血液，引发了发烧。他在发热治疗方面的工作有效地将这种瘫痪的缓解率从1%提高到30%[55]。随后，在一个特殊的热室中诱导41.7°C的热疗6小时，治愈了81%的淋病病例[56]。显然，在感染的医疗领域，热疗诱导是有历史先例的。在脑损伤的情况下，热疗的效果似乎取决于神经损伤的类型;与发热合并脑出血、创伤性脑损伤(TBI)或动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者相比，急性缺血性卒中合并发热患者的死亡率最高[57]。

作为对感染性疾病的一种急性反应，自发体温过低的情况远不如发热常见，但它与疾病的极端严重程度和死亡显著相关[42,58,59]。在创伤患者和接受择期手术的患者中发现了体温过低与有害临床结果之间的关联[60]；事实上，在对创伤患者进行的一系列前瞻性研究中，低温已被证明是导致预后不良的最重要的预后因素[61-63]。在非传染性脑病变患者中，早期低温（33至36℃）也与预后不良相关[64-69]。

更冷吗？

对神经外科手术后各种颅内病变患者硬膜下腔和脑实质的大脑温度的直接记录表明，除了动脉血液的热吸收外，没有特定的冷却机制可以保护脆弱的大脑免受发热。因此，在正常体温或发烧时，与身体其他部位相比，大脑温度始终是有记录的最高温度[46,70,71]。体温过低对神经元的耐受性很好，但根据在体外研究表明，热(超过40°C)会对神经元、胶质细胞、内皮细胞和上皮细胞产生不利影响[46,72,73]。事实上，发烧与急性缺血性中风[24,74]、脑出血[75]、蛛网膜下腔出血[76,77]和TBI[78,79]患者的功能预后差有关;此外，发烧与重症监护病房(ICU)住院时间、住院时间和总死亡率的增加有关[6,80]。一项针对脑损伤患者的综合meta分析也证实了发热和不良预后之间的一致关联[81]。

在ICU住院时，脑损伤自发低温的发生率从1%[57]到15%[64]。TBI的穿透机制、损伤严重程度、入院前剖腹探查是发生低体温的独立危险因素[82,83]。老年、共病和昏迷状态与脑损伤患者自发性低温的发生率增加有关。

根据脑损伤患者发热与不良预后相关的数据[81]，人们可能认为低温会带来有益的效果。然而，一项对创伤患者的回顾性研究表明，外科ICU住院时的低温与生存降低有关[83]。与这一发现一致的是，一项对11033例严重TBI患者的分析显示，入院时体温过低与死亡风险显著增加相关[84]。入院时体温过低患者的住院死亡率从54%到79%[57]。入院时体温过低的创伤患者的死亡率调整优势比是正常血氧饱和度患者的3倍[83,85]，入院时体温过低是创伤患者死亡率的独立危险因素[85,86]。在一项关于创伤患者体温的研究中，当体温低于32°C时，死亡率达到100%[62,83]，而创伤患者总死亡率为39%[87]。综上所述，数据表明创伤患者入院时自发低温与死亡率增加有关。

在动物文献中，少量的研究表明自发低温的治疗益处，它似乎通过保护温度敏感的大脑区域免受损伤和在缺血事件后限制梗死面积来保护大脑功能。在一项研究中，与受到控制性正常血氧干预的大鼠相比，窒息心脏骤停后的大鼠自发低温与降低死亡率和减少对颞叶皮层、顶叶皮层、丘脑、海马、下托和小脑浦肯野细胞中的CA1和CA2神经元的损伤有关[88]。自发低温的神经保护作用持续6周[88]。在大脑发生缺血性事件后，自发低温似乎也有保护作用。在持续中大脑永久闭塞和双侧颈动脉短暂(60分钟)闭塞诱导脑缺血的大鼠中，与人工将脑温度维持在37.5°C和防止自发低温40分钟的大鼠相比，将自发低温降至32°C与梗死体积减少相关[89]。在另一项研究中,有自发的老鼠大脑的温度下降从36°C到31-30°C短暂性脑缺血后侮辱只大脑没有纹状体损伤和不一致的海马CA1神经元损伤,与大鼠纹状体大脑温度维持在36°C[90]。脑缺血损伤后自发低温对不同脑区影响不同。例如，有证据表明，尾核对温度的升高或降低只要2℃就非常敏感，而海马CA1层对温度的敏感是线性的，而不是尾核的阶梯状[91]。然而，这些结果来自一项研究，在缺血性脑损伤期间，体温保持在35°C、37°C或39°C。 It is unclear whether the differential neuronal temperature vulnerabilities of brain areas like the caudoputamen and CA1 layer of the hippocampus are identical in spontaneous as opposed to induced hypothermia.

在临床文献中，少数研究表明，在窒息心搏骤停[88]、脑缺血[89]和短暂性缺血损伤[90]后自发低温治疗有疗效。治疗性低温在心脏骤停引起的缺血性脑损伤[92-96]和新生儿缺氧缺血性脑病[97,98]中具有明确的临床作用。为了在心脏骤停后进行治疗，诱导低温不需要是极端的;事实上，一项在欧洲和澳大利亚的36个icu中进行的多中心、国际、随机对照试验表明，心脏事件后的轻度低温(36°C)与中度低温(33°C)在180天后对神经功能的影响相似[93]。另一项试验表明，目标温度<34°C的治疗性低温足以在心脏骤停后获得良好的神经预后[94]。然而，诱导低温并不是万灵药。在大多数患者中，心搏骤停后的亚低温与良好的神经功能恢复显著相关，但糖尿病患者心搏骤停后的亚低温实际上不利于神经功能恢复和生存预后[99]。最近的数据表明，正常体温(36°C)与心搏骤停后低温治疗的结果相似，这表明避免发烧而不是低温治疗具有神经保护作用[95]。

低温治疗在急性中风中的作用已经在几个研究中进行了研究。一项对101篇出版物和3353只动物的荟萃分析研究了缺血性中风后低温治疗的效果，发现缺血中风后低温治疗可减少44%的梗死面积和46%的神经行为结果[100]。在一项对小鼠的研究中，有或没有治疗性低温，小鼠通过双侧颈动脉阻塞而遭受了全球脑缺血，看来,低体温的机制,限制梗死大小是减轻ischemia-induced增加细胞外calcium-sensing受体和ischemia-induced减少gamma-aminobutyric acid-1B受体(GABA-1B受体),效果尤为突出的热敏马体[101]。哥本哈根一项对390名急性中风患者的研究表明，入院时体温过低的患者中风程度较轻，死亡率也较低。北欧冷却卒中研究(NOCSS)是迄今最雄心勃勃的评估急性卒中中低温治疗效果的人类随机临床试验，旨在测试将温度降至35°C的效果，但由于招募缓慢而终止[100,102]。美国国立卫生研究院(nih)资助的血管内降温治疗中风-更长tPA窗(ICTuS-L)研究测试了低温和静脉tPA联合治疗急性缺血性中风，发现卒中后静脉溶栓后血管内降温初步是安全的，但对肺炎发病率增加提出了担忧[103,104]以及治疗性低温导致的尿量减少[105]。目前，欧洲正在进行一项多中心随机3期临床试验，旨在对急性缺血性中风患者进行低温治疗加最佳医疗治疗[106107]。

在创伤性脑损伤中，治疗性低温没有证明的好处，可能是有害的。一项针对严重创伤性脑损伤的前瞻性多中心随机试验发现，预防性低温治疗并不能提高生存率或功能预后，但会增加并发症发生率，尽管低温治疗组的颅内压高于正常对照组的患者较少[65,108]。四项关于创伤性脑损伤后低温治疗的meta分析中有三项发现低温治疗没有益处[108-112]。另一项荟萃分析发现，只有亚洲人而非美国人的预防性低温降低了死亡率[113]。脑低温研究(BHYPO)是一项针对重型脑外伤患者的多中心随机对照试验，发现预防性治疗性低温对创伤性脑损伤没有有益影响;只有在年轻患者(≤50岁)的疏散团块病变中，低温治疗增加了有利的结果[114,115]。最近的一项轻度低温治疗的随机对照试验改进了以往研究的局限性，发现预防性低温治疗对严重创伤性脑损伤的神经预后或死亡率没有改善[116]。一项针对严重创伤性脑损伤患儿的多中心国际试验发现，低温治疗并不能改善神经预后，实际上可能增加死亡率[108]。另一项研究发现，在澳大利亚和新西兰的8个PICU和加拿大的1个PICU中，TBI患儿在预防性低温损伤后12个月的预后与正常体温相比没有差异[117]。目前，澳大利亚、新西兰和欧洲正在进行一项多中心随机对照试验(POLAR试验)，以预防TBI的低温治疗[118]。 The National Acute Brain Injury Study-Hypothermia (NABIS-H) and National Acute Brain Injury StudyHypothermia II (NABIS-II) studies evaluated whether cooling before evacuation of traumatic intracranial hematomas protects against brain reperfusion injury and whether cooling before and after craniotomy was associated with improved outcomes [119,120]. The NABIS-H I study found some improvement in outcome of patients with hematomas and severe brain injury [119]. However, the NABIS-H II study did not show utility of hypothermia as a neuroprotective intervention for TBI; in fact, the NABIS-H II study was terminated early due to futility [120]. The recent Eurotherm study of therapeutic hypothermia (to 32°C-35°C) for intracranial pressure reduction after TBI was suspended out of safety concerns. Therapeutic hypothermia for patients with intracranial pressure over 20 mm Hg after TBI did not result in superior outcomes compared to standard treatment [121].

尽管最近一项对1219名因各种原因(从严重创伤性脑损伤的开颅术、脑动脉瘤夹闭术到脑梗死后水肿的半颅切除术)接受神经外科手术的患者的研究综述发现，诱导低温(32.5°C至35.0°C)没有有害影响，研究还发现，没有证据表明诱导低温能显著降低神经功能障碍或死亡率[122]。正常体温(36.5°C至38.0°C)在神经外科中似乎与低温一样安全。

体温失调：最好不要太热还是太冷？

大多数临床医生直观地知道，极端自发的体温波动，无论是过低或过高(失温)，都是有害的。在细菌感染的兔子模型中，与正常体温或高烧相比，轻度发热是生存机会最大的[123]。同样，在人类中，一项涉及澳大利亚、新西兰和英国300多个ICUs的回顾性队列研究(n=636,051)表明，感染患者在最初24小时内的最低死亡风险发生在39°C - 39.4°C之间的峰值温度[124]。在感染之外，在ICU入院时，脑损伤后自发低温和发热似乎比正常血氧饱和度更高的死亡风险。在脑病理学的背景下，一项对45,038名TBI或卒中患者的回顾性队列研究表明，早期温度低于37°C和高于39°C与死亡率[7]增加相关。在一项针对重型脑外伤患者的前瞻性研究中，早期温度在36.5°C至38°C范围外与较高的死亡概率和较差的3个月随访[19]神经预后相关。

结论

体温是人类体内调节最严格的稳态参数之一，但神经系统疾病患者经常遇到体温异常。与神经系统疾病相关的早期自发体温波动的净效应可能取决于潜在的病理过程(如感染性与非感染性)、患者的生理状况(如年轻创伤性脑损伤患者与老年中风患者)、温度变化(例如中枢神经系统相对于其他器官系统)引起的附带伤害的特定组织脆弱性，以及温度波动的幅度和持续时间。

重要的是扩大我们的临床关注和研究努力，以调查整个范围的自发体温波动与中枢神经系统疾病，特别是低体温的生物学效应。中枢神经系统对温度变化特别敏感[23,24]，早期自发的脑和体温异常常见于神经系统患者[6];因此，温度作为一个独立的治疗靶点变量，即使在大脑中也可以通过无创、间接的手段如鼓室温度进行测量[46,125,126]，值得临床高度重视。总的来说，现有数据还没有明确的框架来理解温度波动如何影响临床结果。此外，靶向温度管理的治疗效果仍不确定。

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版权:©2016 Wang B等人。这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。

出版的历史:

收到日期:07年6月2016年

接受日期:06年7月2016年

发表日期:2016年7月11日