众所周知，大脑损伤会导致生活质量下降，与他人的互动减少，患者整体残疾，甚至无法进行日常生活活动。与其他病理一样，创伤性脑损伤(TBI)的主要组成部分是慢性衰弱性疼痛，称为神经性疼痛。这种类型的慢性疼痛是一种与长期有害的细胞和行为变化有关的治疗不良的疾病，因此需要一种创新的突破性疗法。急性和慢性疼痛的主要治疗是阿片类药物。虽然阿片类药物影响急性疼痛，但其作用是有限的，对慢性疼痛可能是危险的。事实上，持续使用阿片类药物治疗慢性疼痛已经造成了阿片类药物成瘾和死亡率过高的国家紧急情况，需要改变目前的治疗方法。慢性神经性疼痛，与许多形式的损伤一样，与炎症反应有关。特别是，未受抑制的炎症反应是慢性疼痛的发生、发展和维持的主要原因。因此，慢性疼痛有一个基本的持续性炎症成分，最终导致残疾和损伤，以及共病发作。炎症沿神经轴的扩散被认为是慢性疼痛的基础。 The transfer of pain to sites distant to that of the initial site of injury (for example, stroke resulting in chronic shoulder pain) may exist as a result of conveyance of cytokines, such as tumor necrosis factor- α (TNF α ), IL-1β, and IL-6, along the neuroaxis or of enhanced cytokine signaling [1]. In addition, chronic pain can develop disproportionally to the initial injury. Therefore, the prescribed treatment is often ineffective in preventing the ensuing cycle of chronic pain that becomes even more difficult to treat medically. Patients with diverse chronic pain states have reduced brain region volumes, linking the brain to chronic pain. Prolonged, elevated TNF α may reduce gray matter volume, since increased TNF α appears to decrease neurogenesis in a neuropathic pain model and enhances production of glutamate, which is neurotoxic when in excess [2-4]. Interestingly, chronic low back pain patients treated with morphine show reduced gray matter volume [5]. Thus, ample evidence indicates TNF α as a key mediator of chronic pain, and its dysregulated production in the CNS is vital to pain chronicity.

近年来，一种理解慢性疼痛病因和发病机制的神经免疫学方法越来越受欢迎。这种方法通过认识来发展，即与其伴随的炎症结合的无数伤害类型将触发神经系统（神经元）和免疫系统（炎症细胞）之间的双向通信[1,6]。促炎和炎症细胞因子蛋白的平衡释放，以及Norebinephrine等神经递质，统筹随后进行了随后进行了伤害分辨率。如果这种活跃的过程发生故障（损伤的分辨率失败），促炎症状态将持续存在，或者将发生夸张的创伤后炎症反应，导致慢性炎症。在抗炎细胞上致致炎症型血管性曲线的所得转变意味着生理稳态的丧失，是疾病发病的预兆，包括表达慢性疼痛。这种新颖的对神经免疫学在脑疾病发病机制中的作用的理解提供了开创性突破的新方法。

因此，很明显，全面了解慢性疼痛的病因、病理生理机制和介质是开发有效治疗这种破坏性疾病的关键。这些机制和介质包括促炎细胞因子，最显著的是多效性神经调节剂和炎症介质TNF α，各种神经递质，特别是去甲肾上腺素，以及神经解剖学途径和结构，包括大脑皮层高级区域。我们的研究集中在TNF α水平升高与慢性疼痛相关的作用[7-9]。我们假设肿瘤坏死因子α超表达更高的大脑中心的表达至关重要的慢性疼痛,肿瘤坏死因子α是否在本地增加大脑中在创伤性脑损伤或诱导后的大脑极度痛苦,并作为治疗慢性疼痛的管理目标。

临床上，像抗tnf α药物这样的化合物很难直接作用于大脑。靶向细胞因子的生物制剂(抗体、抗体片段和融合蛋白)是大分子，不能很好地渗透到中枢神经系统。当这些生物制剂被外周输送到大脑时，很少有生物制剂进入大脑，因此对这个器官几乎没有影响。直接侧脑室注射用于基础科学研究，但这种有创的方法对患者不实用。鞘内注射常用于临床向脑脊液输送药物。然而，这种输注方法是有创的和有限的，只有部分分布在心室，其余的注射有不同的周围分布。因此，很明显，许多神经系统疾病的治疗需要一个更直接的药物传递/进入大脑的途径——脊髓周途径提供了这个途径[10]。

我们已经意识到科学文献中关于治疗神经退行性疾病的报告，患有TNFα抑制剂entanercept，但2014年1月21日，我们有特权在术语中首次参与（外周血血管丛中的注射）在脊髓外面，因此不在中枢神经系统中）依那欣治疗患者患有严重的慢性神经功能功能障碍，由于脑损伤，三年的跨度[11]。该患者耗尽了每种治疗选择，无需充分缓解疼痛，认知恢复或重新获得功能能力。寻求一种替代的治疗选择，可寻求衰减大脑内TNFα水平的选项;该治疗涉及嗜酸酯的术治疗，一种阻断促炎TNFα活性的人TNFα受体-2融合蛋白。递送包括后颈部区域（进入后静脉神经丛）中的非侵入性外周期注射，这允许通过在Trendelenburg定位后通过脉络膜丛直接药物​​进入脑室。Within minutes of receiving perispinal etanercept, the patient exhibited a profound response: her neuropathic pain was immediately relieved (i.e., within three minutes), slight facial droop disappeared, aphasia and speech impediments were resolved, and her motor coordination and cognitive ability returned (in comparison to pre-treatment evaluations, which both of the authors personally witnessed). We have followed-up to find that the patient’s recovery persisted, and importantly, all with just a single injection of etanercept [11]. Our personal observations of perispinal etanercept injection with Trendelenburg positioning and the immediate neurological improvement produced were congruent with those reported for a series of over 600 consecutive patients [12]. While considerable improvement generally occurs after a single injection, some patients have chosen to receive a second and/or third treatment with perispinal etanercept. Remarkably, as per patient follow-up ranging from three weeks to three months, the duration of the response may be enduring unless the person experiences another insult to their brain [12,13]. This response is most exciting, especially considering that this method has been successfully utilized for patient care for more than a decade.

Tobinick博士及其同事发表的临床结果支持了我们多年的临床前研究，该研究表明在中枢(特别是大脑)阻断TNF α可以迅速缓解神经炎症，从而影响神经可塑性和突触神经传递[7-9,14- 17]。我们推测，脑内TNF α的过度表达是神经性疼痛和神经功能障碍的原因。fda批准的依那西普经脑周给药超说明书使用(治疗卒中/脑外伤后神经功能障碍)是非常迅速和有效的，这一事实表明，需要严格的科学调查和临床试验，以进一步明确这些快速和深刻的神经作用的机制为了获得FDA批准，将依那西普用于治疗中风后和创伤性脑损伤致残患者。重要的是，这种新颖的依那西普提供了一种更安全、侵入性更小的治疗方法，如下所述。该方法用于治疗脑功能障碍的依那西普;接受依那西普治疗脑卒中/创伤性脑损伤的患者报告疼痛明显恢复[11,13,18]。我们建议在脊髓周注射抗tnf α生物制剂作为一种慢性疼痛治疗，将迅速(在几分钟内)增加脑神经递质可用性，并避免当前治疗的显著不良全身效应。作为基础学术研究人员，我们发表了大量关于TNF α及其调节大脑神经元功能的发现，其研究跨度超过26年。

我们的研究表明，无论是阻断病理TNF α活性，还是减少仅在大脑中产生的TNF α的产生(避免外周分布)，都能通过减少和/或改善相关的脑炎症对患者产生深远的益处。过度或长期的炎症会对组织，特别是脑实质造成损害。过度炎症通常是不正常的，使用特异性抗TNF α化合物可以有效地减少或抑制这种炎症反应，因为TNF α是近端促炎介质。当然，在遭受创伤或中风等损伤后，在适当的时间减少大脑炎症，可以恢复适当的大脑功能。在这种情况下，由于TNF α水平异常、不必要，活组织仍处于功能失调状态。因此，我们期望依那西普通过脊髓周注射能够非常有效地降低脑组织中TNF α的表达。我们的临床前研究发现为这种阻断脑内TNF α作用的治疗方式铺平了道路[7,9]。

作为关键神经调节剂，TNFα的正常快速生产是有益的;但是，当这种调节剂超过长时间的时间过量时，它有助于神经毒性。事实上，TNFα最初是作为双刃剑的免疫学。我们已经表明，在几分钟内暴露于TNFα的TNFα会影响神经递质释放体外脑切片模型系统[8,14 -16]。我们还表明，脑组织暴露于TNF α在几分钟内改变神经递质受体[17]的第二信使g蛋白偶联。因此，TNF α不仅指导神经递质释放，而且还指导神经递质诱发反应的能力，这两种反应都发生得非常迅速。去除过量的TNF α将对这两种反应产生深远的影响。我们已经通过将TNF α抗体和纳米颗粒复合TNF α siRNA直接注入动物模型的大脑证实了这一点[7,9,19]。这些发现，以及我们在2014年综述中考虑的科学证据[20,21]，表明仅在大脑内阻断TNF α活性的快速效应完全符合大脑生理学。

增加基础科学发现和临床证据表明潜在唯一减轻慢性神经病疼痛产生的多种原因产生的巨大医疗需求，包括中风，TBI，糖尿病神经病变和脊髓损伤。不幸的是，使用慢性阿片类药物的痛苦已经创造了一个国家症状成瘾和过度死亡率的紧急情况。采用氟肌乙酸伊斯坦科患者致脑膜疼痛患者，所有报道的大量持续恢复，通过减少oswestry得分进行了核实[13]。此外，患者在Perispinal Etanercept后显着或完全停止镇痛药。这包括需要慢性阿片类药物的20例患者[13]。这些案例报告提供了针对TNF的令人信服的证据在大脑中是止痛剂。因此，随着神经功能恢复的潜力，依那西普为难以治疗的慢性神经性疼痛提供了一种可行的替代(非阿片类)治疗选择。

依那西普注射液在纠正脑损伤患者神经功能障碍方面的显著积极作用是转化医学的证据，即将基础科学研究发现的生理机制应用于临床[11,20,21]。因此，在缺乏有效的治疗干预的情况下，腹腔注射依那西普用于脑卒中后神经功能障碍的快速和持续治疗似乎有显著的改善。事实上，对改变TNF α水平的快速反应，从而抑制TNF α信号，可能涉及无数的脑病理(TBI，中风诱发的神经功能障碍，阿尔茨海默病，和慢性疼痛)，因为许多(如果不是全部)与神经传递的改变有关。这种直接、无创的进入脑室和脑实质的治疗方法是一项开创性的发现，对许多脑疾病都有影响。预计这种治疗模式将很快转入临床试验并在全球实施。我们希望医学界和科学界将受到对知识、理解和减轻不必要痛苦的追求的启发和推动，从而接受依那西普治疗，不仅用于脑损伤引起的病理和随后的残疾，也用于难以治疗的慢性疼痛。

参考文献

1. Ignatowski TA, Samankan S, Spengler RN(2015)第3章:TNF在神经炎症反射中的分子病理生理学作用。在:CRPS:过去，现在和未来;王志强，王志强，王志强，等。新星科学出版公司，哈帕克，纽约。
2. Clark IA, Vissel B(2016)过量的脑TNF引起谷氨酸兴奋毒性使抗TNF药物治疗神经退行性疾病和神经源性疼痛合理化。J神经炎症13:236-251。［Ref。］
3. Dellarole A, Morton P, Brambilla R, Walters W, Summers S, et al.(2014)神经病理性疼痛诱导的抑郁样行为和海马神经发生和可塑性依赖于TNFR1信号。大脑行为免疫41:65-81。［Ref。］
4. TNF-α在中枢神经系统中TNF-Alpha对谷氨酸突触突触传递的影响M，Cumiskey D，O'Connor JJ（2005）作用。EXP Physiol 90：663-670。［Ref。］
5. Lin JC, Chu LF, Stringer EA, Baker KS, Sayyid ZN，等(2015)口服吗啡1个月可降低腰痛患者右杏仁核灰质体积:对先前报道的磁共振成像结果的证实。疼痛医学17:1497- 1504。［Ref。］
6. Fasick V, Spengler RN, Samankan S, Nader ND, Ignatowski TA(2015)海马和TNF:慢性疼痛和抑郁之间的常见联系。神经科学生物行为Rev 53:139-159。［Ref。］
7. Ignatowski TA, Covey WC, Knight PR, Severin CM, Nickola TJ，等(1999)脑源性TNF α介导神经性疼痛。脑Res 841: 70-77。［Ref。］
8. Covey WC, Ignatowski TA, Knight PR, Spengler RN(2000)脑源性TNF α:参与涉及持续疼痛意识感知的神经可塑性改变。脑Res 859: 113-122。［Ref。］
9. Gerard E, Spengler RN, Bonoiu AC, Davidson BA, Mahajan SD, et al.(2015)纳米药物介导的大鼠海马肿瘤坏死因子降低可缓解慢性收缩损伤引起的痛感。疼痛156:1320 - 1333。［Ref。］
10. Tobinick EL(2016)中枢神经系统药物的脊髓周给药。CNS药物30:469-480。［Ref。］
11. Tobinick E，Rodriguez-Romancce H，Levine A，Ignatowski TA，Spengler RN（2014）脑损伤后疾病患者疾病患者的立即神经恢复。临床药投资34：361-366。［Ref。］
12. Tobinick E, Kim NM, Reyzin G, rodreez - romanacce H, DePuy V(2012)选择性TNF抑制治疗慢性中风和创伤性脑损伤:一项观察性研究，涉及629名连续接受脊髓周依那西普治疗的患者。CNS药物26:1051-1070。［Ref。］
13. Tobinick E, Davoodifar S(2004)依那西普经椎管周给药治疗慢性背部和/或颈椎间盘相关疼痛的疗效:143例患者的临床观察研究。Curr Med Res Opin 20: 1075-1085。［Ref。］
14. Ignatowski TA, Spengler RN(1994)肿瘤坏死因子- α:抗抑郁药物给药后突触前敏感性改变。脑Res 665: 293-299。［Ref。］
15. Ignatowski TA, Noble BK, Wright JR, Gorfien JL, Spengler RN (1996) TNF α:中枢神经系统中的神经调节剂。急诊医学生物学402:219-224。［Ref。］
16. Ignatowski Ta，Noble B，Wright Jr，Gorfien J，Heffner Rr等。（1997）神经元相关肿瘤坏死因子（TNFα）：其在抗抑郁药物施用后其表达的作用和修饰。J Neuroimmunol 79：84-90。［Ref。］
17. Reynolds JL, Ignatowski TA, Spengler RN (2005) TNF α对交互g蛋白诱导的α2-肾上腺素能受体调节去甲肾上腺素释放的影响。J Neurosci Res 79: 779-787。［Ref。］
18. Tobinick E(2009)依那西普治疗神经炎症性疾病。今日药物发现14:168-177。［Ref。］
19. Reynolds JL, Ignatowski TA, Sud R, Spengler RN(2004)脑源性肿瘤坏死因子-α及其参与去甲肾上腺素能神经元功能参与了抗抑郁药物的作用机制。J Pharmacol Exp Ther 310: 1216-1225。［Ref。］
20. Ignatowski TA, Spengler RN, Dhandapani KM, Folkersma H, Butterworth RF, et al.(2014)周脊髓依那西普治疗中风后神经和认知功能障碍:科学依据和现有证据。CNS药物28:679-697。［Ref。］
21. IgnaTowski Ta，Spengler RN，Tobinick E（2014）作者对惠丝锁的回复：Perispinal entanercept用于中风后神经和认知功能障碍：科学理论和当前证据。CNS药物28：1207-1213。［Ref。］

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引文：Spengler RN, Ignatowski TA(2017)仅在大脑内降低病理TNF水平可迅速缓解长期损伤诱导的神经病变。J Neurol Neurobiol 4(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-7150.e111

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出版的历史:

收到日期:2017年10月25日

接受日期：2017年11月20日

发表日期:2017年11月24日