抽象的

上个世纪，细菌性肺炎与流感病毒感染的毁灭性协同作用在世界上留下了印记。虽然发病机制的细节尚不清楚，但协同作用与多种因素有关，包括肺上皮屏障损伤，它暴露了影响细菌粘附的受体，并触发了夸大的先天性免疫反应和细胞因子风暴，从而进一步恶化损伤。目前正在讨论几种治疗方法和抗生素、包括糖皮质激素和toll样受体修饰剂在内的消炎药和抗病毒药物的联合疗法。这篇小型综述总结了最近在发现流感后肺炎球菌合并感染致命协同作用的发病机制方面的进展，并讨论了目前正在评估的潜在治疗选择和治疗组合。

关键词

细菌合并感染；流感；链球菌引起的肺炎；发病机理;治疗

大流行合并感染:流感大流行和继发性细菌性肺炎的历史

1918年开始，当第一次世界大战即将结束时，流感大流行发生了，估计导致全球5000万人死亡[1-4]。在短短几年,大流行性流感杀死了超过两倍的数量第一次世界大战的人死于被称为“西班牙流感”,这大流行导致过高的死亡率远远超出预期的季节性流感和有针对性的年轻健康成人迅速致命的疾病[1,5]。根据保存下来的肺组织切片和尸检分析，95%的死亡归因于1918年流感大流行期间的合并感染[5,6]。自1918年以来，又发生了三次流感大流行，其中两次的死亡率不成比例。1957-1958年的H2N2“亚洲流感”和1968年的H3N2“香港”流感。1968年，香港流感分两波袭击世界——第一波导致北美大量死亡，第二波在1968年至1970年间影响欧洲、亚洲和非洲[8,9]。最近，在2009年，被称为“猪流感”的三重重组H1N1病毒，到2010年完成时，已经在全球造成大约285,400人死亡[2,5]。在所有这些大流行中，合并感染继续在致死率方面发挥关键作用，因此在规划大流行时考虑这些细菌共病原体至关重要[10,11]。

在一项广泛的综述中，来自20个国家的流感和细菌合并感染^th世纪，几个更常见的病原体被确定，包括链球菌引起的肺炎、流感嗜血杆菌、葡萄球菌．(尤其是金黄色葡萄球菌),和其他链球菌．［12］.除了大流行中高比率合并感染的威胁外，细菌超级感染还导致美国每年约65,000人死于季节性流感病毒感染[2,12]，尽管在大流行期间发现细菌同时感染的比率比季节性流感期间高得多——在那些细菌同时感染中，41%被确定为肺炎链球菌，其次是25%葡萄球菌spp，其他16%链球菌，约为13%H.流感［12］.尽管肺炎链球菌作为1918年的主要菌株，在1957年的大流行期间，疾病的临床介绍转移到具有严重肺水肿和出血的肺炎肺炎，导致死亡迅速。这很快就归因于主要的共同感染金黄色葡萄球菌[13]。到20世纪60年代末的大流行肺炎链球菌再次以优势细菌共病原体的形式出现。

肺炎链球菌，也被称为肺炎球菌，是一种革兰氏阳性双球菌，通常寄生于20-50%的健康儿童和8-30%的健康成人的上呼吸道。虽然在鼻咽部一般无症状，但肺炎球菌也是细菌性脑膜炎、中耳炎、败血症和所有社区获得性肺炎中最常见的致病菌，并且与重症监护室住院和死亡的增加相关。肺炎球菌病很难分类，因为其不同菌株和血清型的多样性影响疾病结局、联合感染模式和传播[15]。肺炎球菌可以表达90多种胶囊中的一种，这极大地改变了它们的致病性，使有效疫苗和治疗的开发变得困难[15- 17]。诊断也相当困难，因为在合并感染中看到的许多细菌病原体，肺炎链球菌特别是鼻咽[1]。作为流感合并感染的主要共同病原体，这篇微综述将集中在协同合并感染的发病机制的建议贡献者肺炎链球菌目前正在考虑几种治疗方案。

合并感染的复杂性:为什么流感病毒和链球菌引起的肺炎致命协同作用？

肺上皮屏障损伤

研究表明，暴露于流感的小鼠具有超炎性反应，细菌负荷增加，肺清除率降低肺炎链球菌与对照相比，相应后[18]。虽然通过共感染的致死协同作用背后的确切机制仍然不清楚，但已经研究了许多致病性途径和病理学来建立连接。流感感染通过使肺泡细胞，粘液和其他碎屑引起肺泡上皮损伤，表面活性剂破坏，表面活性剂破坏和由此产生的小型气道障碍[14,19]。呼吸上皮的损伤导致潜在的基底膜和祖细胞上皮细胞暴露，导致呼吸上皮不能修复并重新增殖[20]。由于上皮损伤恶化，致命性造成的致死性升高，应欣赏菌血症[20,21]。地下室膜和纤维蛋白的曝光也增加了细菌粘附[4]。大流行病毒感染造成肺泡上皮细胞毒性造成高细胞毒性，这可能有助于在这些时间在这些时间的比例增加[2,20]。此外，流感感染还会导致粘液间隙和协调的降低，导致在粘附到肺部受损表面之前除去细菌的失败[14]。

受体暴露与细菌粘附

流感病毒神经氨酸酶的脱乙酰化也参与了细菌粘附上皮细胞的过程。唾液酸粘蛋白作为细菌的诱骗受体[1,3,4,22]。联合感染通过凝集素对微生物聚糖的识别，增强了肺炎球菌的黏附，使流感患者更容易继发性肺炎[22]。上皮细胞的损伤也暴露了其表面的糖蛋白，从而增强了细菌的粘附[22]。流感病毒感染后，上皮细胞上的多种蛋白质发生改变和显示，如血小板激活因子受体(PAFr)，促进细菌粘附和疾病[1,23]。肺炎球菌也有多种毒力因子，允许这些新暴露的受体粘附在受损上皮、层粘连蛋白和纤维蛋白上，包括肺炎球菌表面蛋白a (PsaP)和肺炎球菌富含丝氨酸重复蛋白(PsrP)[16]。PsaP是一种脂蛋白肺炎球菌抗原，通过E-cadherin帮助粘附鼻咽上皮细胞，而PsrP是一种肺特异性粘附蛋白[24]。

天生的回应：你能有太多好处吗？

有几项研究强调了在细菌共感染过程中，过度的免疫反应有助于协同作用。在先天免疫细胞中，中性粒细胞大量流入与流感后细菌超级感染的免疫病理学增加有关（图1）[25]。中性粒细胞是短寿命的终末分化细胞，主要参与细菌的吞噬清除。在NADPH氧化酶复合物（呼吸爆发）激活后，通过产生有效的氧化剂，或通过吞噬体内的溶解酶和抗菌肽，破坏摄入的细菌。细菌共同感染后，中性粒细胞数量在数小时内变得过多，但巨噬细胞和树突状细胞的数量并没有同样的不成比例的增加[26]。髓过氧化物酶测量值的增加速度与中性粒细胞数量的增加速度不同，这表明这些快速招募的中性粒细胞将不会具有与初始应答者相同的抗菌功能[26]。中性粒细胞的功能损害可以通过几种能力来观察。在流感感染后，中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用都被证明降低[25,26]，并且已经评估了几种降低吞噬作用的途径，包括对吞噬颗粒成分的抵抗[27]，以及由于干扰素的产生而导致的MACO受体的下调[4,28,29]。同时感染后，中性粒细胞和巨噬细胞的活性氧也显著减少[29]。这些细胞可以通过氧化爆发杀死病原体，氧化爆发通过NADPH氧化酶复合物或髓过氧化物酶产生有毒的活性氧。革兰氏阳性菌，如肺炎链球菌可具有细菌超氧化物歧化酶，可保护来自这些有毒物种的病原体[27]。

图1:中性粒细胞在合并感染发病机制中起关键作用
(A)流感损伤气道上皮，暴露引发细菌粘附的受体;肺炎链球菌粘附于受损的上皮细胞，并能通过肺上皮细胞迁移。(B)哨点细胞检测病原体和受损细胞，并通过趋化梯度招募中性粒细胞进行吞噬和杀灭细菌;如图所示，中性粒细胞通过多种机制参与免疫病理。
(C)合并感染导致上皮和内皮损伤恶化导致菌血症。

中性粒细胞通过释放中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)可能导致炎症性疾病恶化。我们以前已经证明，在流感侵袭小鼠后，过量的中性粒细胞和NETs会导致肺泡-毛细血管损伤。NETs的形成依赖于氧化还原酶活性[30]。NETs最初被认为是一个细胞死亡过程，释放DNA、组蛋白和颗粒蛋白(如弹性蛋白酶和髓过氧化物酶)来捕获和杀死病原体[31]。自从最初鉴定NETs以来，它们也被证明对宿主有害，特别是通过组蛋白诱导内皮细胞和上皮细胞损伤和恶化疾病[32]。此外，利用流感后肺炎球菌的超级感染，发现了NETs的广泛积累，特别是在肺部受损区域，表明了它们在组织损伤中的潜在作用。此外，肺炎球菌超级感染时释放的NETs未表现出任何杀菌或杀真菌活性[33,34]。我们最近的研究表明，NETs的生成依赖于肺炎球菌荚膜厚度，并随不同血清型感染而变化。包膜厚度的增加导致组织损伤的增强和肺病理[17]。除肺炎球菌合并肺部感染(如中耳炎和败血症的合并感染)外，其他各种炎症疾病模型中也发现了NETs[35,36]。 Although the complete pathway for NETs induction has yet to be discovered,肺炎链球菌已经证明通过一种名为α-enolasae的酶诱导NETs[37]。矛盾的是，肺炎球菌核酸内切酶EndA已被确定为一种重要的毒力因子，它能够降解蚊帐并降低其杀菌反应[38]。与共同感染的复杂发病机制的许多其他领域一样，看来NETs也必须在积极作用和对宿主有害的作用之间取得平衡。

流感后，多种细胞类型的凋亡似乎也受到细菌联合感染的影响。单核细胞表达tnf相关凋亡诱导配体(TRAIL)，可通过CCR2阻断，如果在联合感染[39]前给予该配体，可降低细菌负荷并起到保护作用。在体外在美国，流感病毒已被证明通过增强Fas表达和激活caspase，降低中性粒细胞存活率[40]，从而加速中性粒细胞凋亡。由多种病毒和细菌毒素如PB1-F2引发的显著中性粒细胞内流在合并感染中导致细胞因子风暴并可导致严重的超炎性反应，组织学上可看到过度中性粒细胞增多，上皮细胞脱落，出血，气道阻塞，胸膜炎和大面积肺实变[26]。

toll样受体及其在免疫病理和干扰素信号转导中的作用

toll样受体是先天免疫反应的重要组成部分，在多种病原体中识别保守模式。一旦被识别，这些受体通过产生各种促炎趋化因子、细胞因子、干扰素和诸如中性粒细胞和巨噬细胞[41]等先天应答者，触发一系列事件，从而激活先天免疫反应。特别是，这些tlr可以识别革兰氏阳性菌的细胞壁成分，如肺炎链球菌[42]。流感诱导toll样受体的表达，如TLR3，它在病原体吞噬后识别RNA和DNA，这不仅使细胞对肺炎球菌肺炎的继发感染敏感，而且还减少细菌清除，增加I型干扰素，在小鼠模型中，这已被证明会对生存产生负面影响[43,44]。除了吞噬功能受损外，tlr识别病原体后产生的干扰素在联合感染的发病机制中也发挥了重要作用。I型和II型干扰素是在病毒核酸被toll样受体[1]识别后产生的。在一次非致死流感感染中，I型干扰素的诱导被证明足以促进与合并感染的致死率肺炎链球菌[45]。此外，I型干扰素受体信号不足的小鼠存活率和细菌清除[46]提高。I型干扰素释放应对流感感染导致细菌超级感染恶化的机制之一是通过抑制γδ T细胞产生白细胞介素-17 (IL-17)[45]。肺中的γδ T细胞作为专门的先天应答者，通常在应对各种病毒和细菌感染时产生大部分IL-17[45,47,48]，可以抑制细菌超级感染的影响。如果I型干扰素信号上调，通过降低γδ T细胞功能抑制IL-17的产生，肺部细菌定植增加，导致病理恶化和疾病[45]。随着干扰素信号的增加，中性粒细胞引诱剂CXCL1和CXCL2在合并感染后产生受损。这可能解释了一些受损的中性粒细胞对早期合并感染[46]的反应。溶肺素，一种溶细胞毒素肺炎链球菌，通过激活TLR4诱导大量炎症[49]。TLR2也是肺炎球菌肺炎相关损害的重要介质[50]。如前所述，先天性免疫反应在疾病过程的早期是必要的，但如果反应持续升高太久，可能导致病理恶化。确定与这种协同作用最相关的途径，填补疾病病理学的空白，不仅将提高我们对所有共同感染的一般认识，而且更重要的是，有助于确定改善受影响患者临床结果的治疗靶点。

目前的前瞻性治疗方法和联合治疗的疗效

抗生素和联合疗法

由于合并感染的复杂性，目前正在评估多种治疗选择和治疗组合，以评估a型流感病毒合并肺炎球菌感染的双重感染模型的疗效。在这个时候，联合治疗建议最好的结果，其中一个因素是抗生素治疗。对几种抗生素进行了评估。虽然β-内酰胺最初被认为是肺炎球菌性肺炎的主要治疗药物，但在过去十年中已经很好地证明，单独治疗不再理想，大环内酯类药物和氟喹诺酮类药物联合治疗更有效，特别是在出现抗生素耐药性的情况下[51- 53]。阿奇霉素和克拉霉素等大环内酯类药物是抑菌的，通过结合50S核糖体亚基发挥作用，从而抑制蛋白质合成。除了抗菌作用外，大环内酯类药物还具有免疫调节作用，这在对抗重复感染方面带来了额外的好处。在流感和肺炎球菌双重感染的小鼠模型中，阿奇霉素已被证明可以提高生存率，其生存率几乎是氨苄青霉素的两倍(92%对56%)，而且比克林霉素[54]的预后更好。氨苄青霉素联合阿奇霉素治疗肺炎球菌性肺炎，不仅可减少肺部炎症，还可降低肺血管通透性，增加细菌清除率，限制败血症发生[55]的机会。与单独的β-内酰胺相比，大环内酯治疗后炎症细胞和促炎细胞因子的数量更少，而且肺部组织病理学较轻，因为这种抗生素是抑菌的，β-内酰胺治疗中炎症反应的减轻可能是由于细菌裂解的减少[50,54]。 Another study comparing the effects of moxifloxacin, a bactericidal drug, with azithromycin in a murine model of acute bacterial rhinosinusitis supports this as the azithromycin treatment resulted in rapid bacterial clearance and reduced inflammation compared with the relatively limited effect of moxifloxacin [56]. Further evaluation of the potential negative effects of azithromycin in human disease is still needed, but a 2015 study evaluating cardiotoxicity of azithromycin in community-acquired pneumonia (CAP) showed that the QT prolongation suggested to be an adverse effect of therapy was not associated with treatment, but instead with the disease of pneumonia, regardless of the therapy administered [57].

抗炎药

使用糖皮质激素治疗细菌感染一直是一个热门话题，也是一个备受争议的话题。一方面，一些人认为，使用免疫抑制剂和抗生素联合使用，以减少细菌负担，可以更有效地控制合并感染中出现的过度炎症反应，类固醇的使用应该提高生存率。在小鼠模型中，这似乎是正确的——2009年H1N1大流行的易感小鼠模型显示地塞米松显著提高存活率和急性肺损伤[58]。在小鼠[26]中，地塞米松和阿奇霉素联合治疗可减少促炎细胞因子风暴，改善临床结果。然而，2011年的一项回顾性队列研究强调了糖皮质激素最令人担忧的地方，在H1N1大流行[59]中，与未接受糖皮质激素治疗的患者相比，早期使用糖皮质激素与更严重疾病的发展显著相关。的在活的有机体内人类疾病的益处，特别是在大流行环境中，显然仍然用于辩论。

toll样受体激动剂和拮抗剂是一个相对较新的领域，显示出潜在的联合治疗肺炎球菌合并感染的前景。特别注意TLR2，它被证明介导了肺炎球菌肺炎在小鼠联合感染模型[50]中杀菌治疗后广泛的组织损伤、肺坏死和死亡率。这种介导独立于TLR4或肺炎球菌毒力因子肺炎溶菌素。TLR2也在疾病传播中发挥作用，可能与许多其他因素一起——当TLR2激动剂(Pam3Cys)在合并感染的小鼠模型中使用时，接触传播减少，炎症和细菌脱落[41]。在小鼠模型中，TLR2激动剂通过减少细菌负荷和促炎细胞因子，再次被观察到可降低肺炎球菌感染的严重程度，随后导致血管通透性降低和菌血症[60]减少。巨噬细胞激活脂肽2 (MALP-2)是一种TLR2/6激动剂，在肺炎球菌合并感染前使用，可增加促炎细胞因子和趋化因子的释放，并增强中性粒细胞招募，而不造成过度炎症，因此也可减少细菌负荷，提高生存率[61]。与TLR2激动剂、TLR5或鞭毛蛋白一样，激动剂也可以作为免疫刺激剂。鞭毛蛋白与抗生素联合使用，可以通过刺激CXCL1招募中性粒细胞，减少菌血症，从而降低细菌负荷，提高抗生素活性[62]。在肺炎球菌RNA的刺激下，TLR3也参与免疫刺激反应。TLR3通过TRIF分泌IL-12。 In a co-infection, influenza virus up regulates TLR3 in dendritic cells, which helps prime the cells for recognition of pneumococcal disease [43]. In another study, a TLR4 agonist, UT12, showed promise in improving clinical outcome and disease in a murine coinfection model after hastening the macrophage recruitment response [63]. Modulating TLRs is an interesting approach to understanding the pathogenesis of co-infection and, with further evaluation, may provide some promising combination therapies to attempt. The timing of therapy and its clinical relevance should still be carefully considered, as this therapy is effective when administered after influenza infection, but prior to secondary infection.

γδ T细胞在干扰素信号和IL-17产生中的作用也被作为细菌超级感染的治疗手段进行了探索。由于超级感染小鼠抑制IL-17，导致细菌复制和疾病恶化，在这些小鼠中给予重组IL-17提高了细菌清除率，表明诱导IL-17仍然是一种潜在的新疗法[45]。在最近的一项研究中，重组IL- 17F在治疗前肺炎链球菌小鼠模型中的感染和治疗导致肺部细菌定植减少[64]。总的来说，IFN-I信号的调节、IL-17的产生和γδT细胞的功能仍然是治疗双重感染的有趣研究领域。

其他潜在的治疗

其他多种疗法也在评估中。抗病毒药物是主要的治疗手段，许多人正在寻找奥司他韦的替代品。帕拉米韦是一种神经氨酸酶抑制剂，通过抑制病毒复制，提高细菌清除率和存活率，比奥司他韦更好地降低了联合感染小鼠的死亡率[65]。虽然奥司他韦对病毒和细菌神经氨酸苷酶均显示有效，但帕拉米韦似乎只抑制病毒神经氨酸苷酶[65,66]。另一种神经氨酸苷酶抑制化合物artocarpin被证明具有杀菌作用在体外，将肺炎球菌的生存能力降低1000倍以上，并减少生物膜的形成[66]。还对几种减少血管渗漏的药物进行了不同效果的评估，包括Slit2N、血管肽、心钠素、S1P、活化蛋白C和强力霉素[21,67]。Mathieu等[68]已开始评估携带植物病毒外壳蛋白和ssRNA的纳米颗粒的使用，这些纳米颗粒在共同感染期间会在肺部触发强烈的先天免疫反应。疫苗也是一个关键研究领域，特别是考虑到这些疫苗在大流行准备中的作用时。肺炎球菌荚膜多糖e结合疫苗已被证明对其他致命的肺炎球菌疾病非常有效（100%），但在共感染中，在小鼠模型中接种后存活率低于40%的结果并不乐观[69]然而，目前疫苗的价值已经很明显，疫苗对包括在内的血清型的有效性为84-94%，并降低了受影响者的疾病严重程度和住院风险[4]。仅在美国，自疫苗推出以来，我们就看到儿童临床肺炎减少了39%[70]1.想象一下，一旦目前的疫苗在发展中国家更普及，它将有多有效。

结论

合并感染的肺炎链球菌在未来的许多年里，流感有望成为一种相关疾病。尽管我们对该病的知识基础最近取得了许多进展，但发病机制的复杂性意味着有效的“散弹枪”治疗方法值得怀疑，而在治疗该病时，抗生素和免疫调节剂的精细组合可能更有效。由于流感病毒株和肺炎球菌病的广泛多样性及其不断变化的耐药性和生存模式，对一种组合有效的治疗可能并不总是对所有人有效。这篇综述涉及了一些在治疗设计中需要考虑的方法，但仍需要继续发现以更好地为下一次大流行做准备。

致谢

这项工作得到了美国国立卫生研究院国立普通医学研究所的支持，奖励号为P20GM103648。我们感谢本顿·路德先生在筹备数字时的协助。

参考文献

1. McCullers JA(2014)流感病毒与肺部细菌的共同发病机制。Nat Rev Microbiol 12:252 -262。［Ref。］
2. Chertow DS, Memoli MJ(2013)流感合并细菌感染:一项重大回顾。《美国医学会杂志》309:275 - 282。［Ref。］
3. Kash JC，Taubenberger JK（2015），《病毒、宿主和继发细菌因素在流感发病机制中的作用》，美国病理杂志185:1528-1536[Ref。］
4. Madhi SA, Schoub B, Klugman KP (2008链球菌引起的肺炎在严重的肺炎。专家Rev Respir Med 2：663-672。［Ref。］
5. Rynda-Apple A, Robinson KM, Alcorn JF(2015)流感和细菌重复感染:阐明疾病的免疫机制。感染免疫83:3764-3770。［Ref。］
6. Morens DM，Taubenberger JK，Fauci AS（2008）《细菌性肺炎在大流行性流感中作为死亡原因的主要作用：对大流行性流感防备的影响》。感染杂志198:962-970[Ref。］
7. Viboud C, Simonsen L, Fuentes R, Flores J, Miller MA, et al.(2016) 1957-1959年流感大流行的全球死亡率影响。J感染疾病213:738-745。［Ref。］
8. Viboud C, Grais RF, Lafont BA, Miller MA, Simonsen L(2005) 1968年香港流感大流行的跨国影响:阴燃烧大流行的证据。J感染疾病192:233-248。［Ref。］
9. Ortiz JR, Lafond KE, Wong TA, Uyeki TM(2012)非洲大流行性流感，1968年的经验教训:对文献的系统回顾。流感其他呼吸病毒6:11 -24。［Ref。］
10. 麦卡勒斯JA(2008)流感大流行的规划:超越病毒的思考。J传染病198:945-947。［Ref。］
11. Gupta RK, George R, Nguyen-Van-Tam JS(2008)细菌性肺炎和大流行性流感规划。急诊感染疾病14:1187-1192。［Ref。］
12. Wang XY, Kilgore PE, Lim KA, Wang SM, Lee J, et al.(2011) 20例流感与细菌性病原体合并感染^th世纪。跨学科透视感染Dis 2011:146376[Ref。］
13. Herzog H，Staub H，Richterich R（1959）重症肺炎的气体分析研究；1957年流感流行期间的观察。《柳叶刀》1:593-597。[Ref。］
14. McCullers Ja（2006）洞察流感病毒和肺炎球菌之间的相互作用。Clin Microbiol Rev 19：571-582。［Ref。］
15. McCullers Ja，Mcauley JL，Browall S，Iverson AR，Boyd Kl等人。（2010）流感增强了对自然收购和疾病的易感性链球菌引起的肺炎在雪貂。传染病202:1287-1295。［Ref。］
16. 肺炎球菌性肺炎:感染和解决机制。胸部142:482 - 491。［Ref。］
17. (2016)肺炎球菌血清型胶囊可促进中性粒细胞胞外陷阱的形成。Oncotarget。［Ref。］
18. Levine Am，Koeningsknecht V，Stark JM（2001）在小鼠流感感染后降低了S.肺炎的肺部清除。J Virol方法94：173-186。［Ref。］
19. Loosli CG, Stinson SF, Ryan DP, Hertweck MS, Hardy JD, et al.(1975)空气传播的流感PR8-A病毒破坏2型肺细胞;对小鼠肺损伤表面活性物质和卵磷脂含量的影响。胸部67:7 s-14s。［Ref。］
20. Kash JC, Walters KA, Davis AS, Sandouk A, Schwartzman LM, et al.(2011) 2009年H1N1流感大流行病毒的致命协同作用链球菌引起的肺炎共同感染与小鼠肺修复反应的丧失有关。MBio 2:e00172-11[Ref。］
21. Florescu DF，Kalil AC（2014）流感与严重败血症之间的复杂联系。毒力5:137-142。[Ref。］
22. Nita-Lazar M, Banerjee A, Feng C, Amin MN, Frieman MB, et al.(2015)流感病毒感染期间气道上皮细胞脱乙酰化通过凝集素结合增强肺炎球菌的粘附。Mol Immunol 65: 1-16。［Ref。］
23. 流行性感冒病毒与乙脑的协同致死作用链球菌引起的肺炎:小鼠模型的特性和血小板活化因子受体的作用。中华传染病杂志186:341-350。［Ref。］
24. 费尔德曼C，安德森·罗（2014）评论：当前和新一代肺炎球菌疫苗。J感染69：309-325。［Ref。］
25. McNamee LA Harmsen AG(2006)流感诱导的中性粒细胞功能障碍和中性粒细胞独立机制都增加了继发性流感的易感性链球菌引起的肺炎感染。感染免疫74:6707-6721。［Ref。］
26. Damjanovic D，Lai R，Jeyanathan M，Hogaboam CM，Xing Z（2013）流感相关肺炎球菌重叠感染对严重肺免疫病理学的显著改善需要控制细菌复制和宿主免疫反应。美国病理杂志183:868-880[Ref。］
27. Okumura CY，Nizet V（2014）诡计和破坏：通过侵入性革兰氏阳性细菌病原体逃避宿主的先天防御。年鉴微生物学68:439-458[Ref。］
28. Sun K, Metzger DW(2008)在流感感染恢复期干扰素- γ抑制肺抗菌防御。Nat Med 14: 558-564。［Ref。］
29. Robinson KM，Kolls JK，Alcorn JF（2015）流感病毒相关细菌性肺炎的免疫学。Curr Opin Immunol 34:59-67[Ref。］
30. Narasaraju T，Yang E，Samy RP，Ng HH，Poh WP等。（2011）过多的中性粒细胞和中性粒细胞胞外陷阱导致流感肺炎的急性肺损伤。美国病理杂志179:199-210[Ref。］
31. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, et al.(2004)中性粒细胞胞外陷阱杀死细菌。科学303:1532 - 1535。［Ref。］
32. Saffarzadeh M，Juenemann C，equisser ma，lochnit g，barreto g等。（2012）中性粒细胞外细胞疏水膜直接诱导上皮和内皮细胞死亡：组蛋白的主要作用。Plos一个7：E32366。［Ref。］
33. Narayana Moorthy A, Narasaraju T, Rai P, Perumalsamy R, Tan KB, et al.(2013)中性粒细胞胞外陷阱在原发性肺部流感感染后继发性肺炎球菌肺炎中的作用的体内和体外研究。前免疫4:56。［Ref。］
34. Abrams ST, Zhang N, Manson J, Liu T, Dart C, et al.(2013)循环组蛋白是创伤相关性肺损伤的介质。急症呼吸护理杂志187:160-169。［Ref。］
35. Short KR, von Köckritz-Blickwede M, Langereis JD, Chew KY, Job ER, et .(2014)抗体介导中耳中性粒细胞胞外陷阱的形成，促进继发性肺炎球菌中耳炎。感染免疫82:364-370。［Ref。］
36. Czaikoski PG, Mota JM, Nascimento DC, Sônego F, Castanheira FV, et al.(2016)中性粒细胞胞外陷阱诱导实验性和临床脓毒症的器官损伤。PLoS One 11: e0148142。［Ref。］
37. 等。(2012)α -烯醇化酶的研究进展链球菌引起的肺炎诱导中性粒细胞胞外陷阱的形成。J Biol Chem 287: 10472-10481。［Ref。］
38. 朱磊，邝Z，Wilson BA，Lau GW（2013）肺炎球菌EndA的非能力依赖性活性[corrected]介导细胞外dna和NET的降解，并且对毒力很重要。PLoS One 8:e70363[Ref。］
39. Ellis GT，戴维森S，Crotta S，Branzk N，Papayannopoulos v等。（2015）TRAIL +单核细胞和单核细胞相关细胞引起肺部损伤，从而提高了对流感的肺炎群肺活量的敏感性。Embo Rep 16：1203-1218。［Ref。］
40. Engelich G, White M, Hartshorn KL(2001)与流感病毒和肺炎链球菌孵卵显著降低中性粒细胞存活率:呼吸爆发的作用。J Leukoc Biol 69: 50-56。［Ref。］
41. Richard AL, Siegel SJ, Erikson J, Weiser JN (2014) TLR2信号减弱了信号的传递链球菌引起的肺炎通过限制婴儿鼠甲型流感联合感染模型的细菌脱落。PLoS Pathog 10: e1004339。［Ref。］
42. 前沿研究:先天免疫系统通过toll样受体2识别革兰氏阳性细菌细胞壁组分。J Immunol 163: 1-5。［Ref。］
43. Spelmink L，Sender V，Hentrich K，Kuri T，Plant L，et al.（2016）TollLike Receptor 3/TRIF依赖性IL-12p70分泌通过链球菌引起的肺炎甲型流感病毒合并感染人树突状细胞的RNA及其引物MBio 7: e00168-16。［Ref。］
44. 田旭，徐飞，王文英，Meyerson C, Ghaffari AA，等。(2012)聚I:C增强革兰氏阳性菌对继发性肺部感染的敏感性。PLoS One 7: e41879。［Ref。］
45. Li W, Moltedo B, Moran TM (2012) I型干扰素诱导流感病毒感染增加继发性易感性链球菌引起的肺炎γ丝毛菌T细胞的阴性调节感染。J Virol 86：12304-12312。［Ref。］
46. Shahangian A, Chow EK, Tian X, Kang JR, Ghaffari A, et al. (2009) I型IFNs介导小鼠流感后细菌性肺炎的发展。J clinininvest 119: 1910-1920。［Ref。］
47. O ' brain RL, Roark CL, Jin N, Aydintug MK, French JD, et al. (2007) gammadelta t细胞受体:功能相关性。免疫Rev 215: 77-88。［Ref。］
48. Negishi H, Yanai H, Nakajima A, Koshiba R, Atarashi K, et al. (2012) RLR和TLR信号通路的交叉干扰调节抑菌T细胞应答。Nat Immunol 13: 659-666。［Ref。］
49. Malley R, Henneke P, Morse SC, Cieslewicz MJ, Lipsitch M, et al. (2003) toll样受体4对肺炎溶菌素的识别可增强对肺炎球菌感染的抵抗力。美国国立科学学院学报100:1966-1971。［Ref。］
50. Karlström A, Heston SM, Boyd KL, Tuomanen EI, McCullers JA (2011) toll样受体2介导了小鼠在流感后继发性肺炎球菌肺炎治疗期间的致命免疫病理。J感染Dis 204: 1358-1366。［Ref。］
51. Waterer GW, somsome GW, Wunderink RG(2001)单药治疗可能对严重细菌性肺炎球菌性肺炎不理想。Arch Intern Med 161: 1837-1842。［Ref。］
52. Watkins RR, Lemonovich TL(2011)成人社区获得性肺炎的诊断和管理。Fam医生83:1299-1306。［Ref。］
53. Majhi A, Adhikary R, Bhattacharyya A, Mahanti S, Bishayi B(2014)左氧氟沙星-头孢曲松联合减轻多药耐药所致细菌性肺炎小鼠模型的肺部炎症链球菌引起的肺炎通过抑制溶血素和自溶素的细胞溶解活性。抗微生物药物Chemother 58:5164-5180[Ref。］
54. Karlström A, Boyd KL, English BK, McCullers JA(2009)蛋白合成抑制剂治疗可改善流感后继发性细菌性肺炎的预后。J传染病199:311-319。［Ref。］
55. Maji A，Kundu K，Adhikary R，Banerjee M，Mahanti S，等。（2014）在实验性肺炎球菌肺炎中，氨苄西林和阿奇霉素的联合治疗具有杀菌作用，并能有效降低小鼠的炎症反应。炎症杂志（Lond）11:5[Ref。］
56. 等(2006)莫西沙星或阿奇霉素治疗小鼠急性细菌性鼻鼻窦炎的疗效。Int J infection Dis 10: 401-406。［Ref。］
57. Goldstein LH，Gabin A，Fawaz A，Frexberg Na，Schwartz N等人。（2015）阿奇霉素与住院患者患者的肺炎患者腹水不相关。Pharmacoephidemiol Drug SAF 24：1042-1048。［Ref。］
58. 李超，杨鹏，张艳，孙颖，王伟，等。(2012)皮质类固醇治疗改善2009猪源甲型H1N1流感病毒致小鼠急性肺损伤。PLoS One 7: e44110。［Ref。］
59. 韩珂，马慧来，安向东，苏杨，陈静，等(2011)早期使用糖皮质激素是甲型h1n1流感重症和死亡的危险因素。临床感染Dis 53: 326-333。［Ref。］
60. Mifsud EJ, Tan AC, Short KR, Brown LE, Chua BY, et al.(2016)减少流感相关继发性肺炎球菌感染的影响。免疫细胞生物学94:101-108。［Ref。］
61. Reppe K, Radünzel P, Dietert K, Tschernig T, Wolff T, et al.(2015)肺炎球菌重复感染后，MALP-2对流感病毒感染小鼠的肺免疫刺激可增加生存率。感染免疫83:4617-4629。［Ref。］
62. Porte R, Fougeron D, Muñoz-Wolf N, Tabareau J, Georgel AF, et al.(2015)一种toll样受体5激动剂改善了抗生素治疗原发性和流感病毒相关肺炎球菌小鼠感染的疗效。抗微生物药物化学59:6064-6072。［Ref。］
63. Tanaka A, Nakamura S, Seki M, fuduome K, Iwanaga N, et al. (2013) Toll-like receptor 4 agonistic antibody促进先天免疫抵抗合并流感病毒感染引起的严重肺炎链球菌引起的肺炎．临床疫苗免疫疫苗20：977-985。［Ref。］
64. (2015)重组IL-17F鼻腔接种对鼻咽癌的影响链球菌引起的肺炎在小鼠模型中感染。Biotechnol Biochem 62：393-400。［Ref。］
65. Onishi M, Kitano M, Taniguchi K, Homma T, Kobayashi M, et al.(2015)在甲型H1N1流感pdm09病毒和肺炎链球菌引起的小鼠细菌合并感染中，静脉注射帕拉米韦可抑制病毒复制，导致细菌清除和预防死亡。抗病毒研究117:52-59。［Ref。］
66. 许志强，王志强，王志强，等。(2015)神经氨酸苷酶抑制artocarpin的抗肺炎球菌活性。国际医学微生物杂志305:289-297。［Ref。］
67. Armstrong SM, Mubareka S, Lee WL(2013)肺微血管内皮作为治疗重症流感的靶点。抗病毒研究99:113-118。［Ref。］
68. Mathieu C, Rioux G, Dumas MC, Leclerc D(2013)利用病毒样纳米颗粒在肺部诱导先天免疫，导致对流感和呼吸道的保护链球菌引起的肺炎挑战。纳米9:839 - 848。［Ref。］
69. Metzger DW, Furuya Y, Salmon SL, Roberts S, Sun K(2015)抗流感感染后继发血清型3型肺炎球菌肺炎抗菌疫苗疗效有限。J感染疾病212:445-452。［Ref。］
70. Klugman KP，Chien YW，Madhi SA（2009）肺炎球菌肺炎和流感：致命的组合。疫苗27:C9-C14[Ref。］

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文章类型:评论文章

引用:Rudd JM，Ashar HK，Chow VTK，Teluguakula N（2016）流感和链球菌之间的致命协同作用。J感染培训型DIS 2（2）：DOI http://dx.doi.org/10.16966/2470- 3176.114

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出版的历史:

收到日期:2016年3月30

接受日期:2016年4月26日

发表日期:2016年4月30日