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氧化高密度脂蛋白和异丙醇烷对干细胞具有强大的成脂作用:在谱系中的何处?

斯蒂芬·彼得森1 #卢卡Vanella2、3 #当归Bialczak2 #约瑟夫Schragenheim2李明2 #佬司Bellner2 #约瑟夫一世夏皮罗3.纳德克亚伯拉罕2、3、*、#

1美国纽约州布鲁克林卫理公会医院医学部威尔康奈尔医学院,邮编:11215
2医药部门,纽约医学院,瓦尔哈拉,纽约州10595
3.马歇尔大学Joan C. Edwards医学院,亨廷顿,WV 25701,美国
对这项工作有同样贡献

*通讯作者:Nader G. Abraham,博士,Dr. H.C, FAHA,医学和药理学系,纽约医学院,瓦尔哈拉,纽约10595,美国,电话:914 549-3121;电子邮件:nader_abraham@nymc.edu


干细胞发育

小鼠和人类脂肪细胞的发育遵循一条明确的途径,该途径始于常见的多能性间充质干细胞(MSC),即脂肪生成[1]。导致骨髓间充质干细胞生成和向脂肪细胞谱系分化的早期步骤尚不清楚。假设,MSC命运的确定发生在细胞分化的早期(“承诺”),涉及最终决定细胞命运的内在(遗传)和环境(局部和系统)条件的相互作用。决定MSC增殖和分化的因素也控制早期脂肪细胞的发育和功能。目前,对这一过程知之甚少;从MSC到前脂肪细胞分化。然而,控制前脂肪细胞向脂肪细胞分化转变的步骤尚不明确(图1)。在脂肪生成过程中,MSC或前脂肪细胞分化为富含脂质的脂肪细胞[2]。Ox HDL增加脂肪生成特性,对脂肪细胞终末分化的最后一步和脂肪因子(包括20-HETE和Ang II)的释放有显著影响。

图1:MSCs引起脂肪细胞分化的示意图。MSCs在脂肪形成培养基中可分化为脂肪细胞在体外.包括Ang II,Leptin,TGFβ,VEGF,FGF,HGF,TNF,脂联素,MMP-2,MMP-9和IGF-1的各种脂肪因子由Adipocytes分泌。伴随每个分化的每个阶段的特定分子事件被指示向右,每个阶段中的不精确间隔如图所示。

图2a:HO-1可降低肥胖小鼠的LDL/HDL比值,肥胖小鼠LDL水平升高,而CoPP治疗4周后LDL水平降低,但抑制抗氧化剂HO-1可逆转这一变化

骨髓间充质干细胞最初是在出生后的人类骨髓中鉴定出来的,并已被用来模拟中胚层的分化。人们相信,骨髓间充质干细胞会产生一种常见的早期前体细胞(前脂肪细胞、成脂肪细胞),进而发育成稳定的白色和棕色前脂肪细胞,在适当的刺激条件下,分化成不同类型的成熟脂肪细胞[3]。前脂肪细胞向脂肪细胞的转变包括四个阶段:生长停滞、克隆扩张、早期分化和终末分化[4]脂肪细胞调节葡萄糖稳态[5],脂肪细胞功能障碍导致脂联素水平降低和葡萄糖摄取减少,导致胰岛素抵抗[6]。

肥胖和Ox-HDL

肥胖也与代谢综合征有关,代谢综合征与血脂异常有关,包括高甘油三酯血症和低血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C).积累的证据表明,高密度脂蛋白增强通过胰岛素依赖和独立的途径在维持葡萄糖稳态方面发挥着有益的作用。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇水平已成为评估心血管疾病、冠心病甚至CKD风险的公认生物标志物[7,8]最近的研究表明,高密度脂蛋白功能比总的高密度脂蛋白水平更为重要,重塑和功能障碍可能增加心血管疾病、CKD和CRS的风险。

高脂肪饮食增加了LDL和葡萄糖水平[9],其均通过抗氧化基因的表达,血红素氧合酶(HO-1)的表达逆转。在高脂肪(HF)饮食中的另一种模型中,LDL增加,通过许多钴化合物诱导包括钴原子卟啉的钴化合物[10]来防止这种情况。对于雄性和雌性小鼠描述了类似的观察结果[11]。这些观察结果归因于脂肪组织和肝脏中的ROS增加,肝脏可能涉及Ang II和20- HETE的增加,这是ROS的主要来源[12]。肝细胞中血管紧张素缺失明显降低血压[13]。血管紧张素由3T3-F442A细胞合成,并在脂肪细胞[14]中水解成Ang L和Ang II,并从脂肪组织中删除肥胖小鼠的血压升高降低[15]。在另一个研究中,抗氧化剂的增加会降低ang II介导的ROS [16-18]的增加。这些报告表明,靶向Ang II系统可能具有治疗价值。ROS的增加被认为是ox-LDL [19]的贡献因子与HO-1的增加,其抑制了LDL受体( - / - )小鼠中的血肿[20]和动脉粥样硬化病变[21],综述[22]。

功能失调的HDL可由自由基攻击和“好”HDL的氧化导致Ox-HDL(“坏”HDL)[23-25]。脂质和脂蛋白是自由基损伤[26]的主要靶点,它会导致心血管疾病和心脏事件。

MSCs向脂肪细胞分化的过程
HO-1效果等离子体LDL和HDL

我们认为抗氧化剂的水平会改变小鼠体内LDL和HDL的比例。如图2A和2B所示,肥胖小鼠血浆LDL和HDL的比值明显高于瘦小鼠(0.41 + 0.15 vs 0.05 + 0.02, *p<0.05)。CoPP增加了HO-1和抗氧化性能[12,39],降低了比例(0.15 + 0.01)vs0.41 + 0.15, *p<0.05)。SnMP对HO-1的抑制和抗氧化剂的增加阻断了CoPP对肥胖小鼠的作用。

Ox-HDL和异前列腺素对脂肪形成的影响

我们检测了用CoPP治疗的小鼠的LDL - HDL水平,CoPP可增加ho -1来源的胆红素水平。由于肥胖与抗氧化剂的减少有关,我们认为这将导致Ox-HDL水平的增加,因为在心脏事件中Ox-HDL水平增加。我们检查了Ox-HDL和isoprostanes对脂肪形成的影响在人类脂肪细胞通过测量油红O染色脂滴面积10天的治疗后(图3)。油红O染色的程度与牛脂滴在治疗后增加高密度脂蛋白,isoprostanes,两者的结合。油红O染色细胞的定量显示,与对照组(p<0.05)和Ox-HDL相比,Ox-HDL和异前列腺素存在时脂滴增加。这一效应被证明是协同作用的,p<0.05(图3)。这些结果在小鼠中得到了证实(结果未显示)。

图2B:HO-1降低了COPP处理的肥胖小鼠中LDL / HDL的比例,OBESE小鼠显示高水平的LDL,同时用COPP处理4周降低LDL,其通过抑制抗氧化剂HO-1而逆转。

图3:氧化高密度脂蛋白和异前列腺素对MSC衍生脂肪细胞的成脂作用。通过油红O染色检测人MSC的成脂作用,并按照[37,39]所述测量吸光度。*与对照组相比,p<0.05。

图4是炎症细胞因子IL-6、TNF和ROS的释放示意图。ROS通过增加Ox-HDL、LDL和异前列腺素水平增加脂质过氧化作用。脂肪细胞分化和最终分化所需要的血红素过量也会增加ROS。肥胖者的高血糖也会增加ROS的水平([12]综述)。随着HO-1在肥胖中的下调,血红素分解代谢降低。针对脂肪干细胞和肥厚的ROS出现在多种肥胖动物模型中,导致炎性脂肪因子增加,脂联素减少,肝脏和肌肉脂肪沉积和胰岛素抵抗。

图4:表示通过高脂肪,葡萄糖或过量血红液水平的RO增加的示意图,其又增加了氧化HDL和异前烷烃的产生。脂肪细胞的扩大导致脂肪因子分泌的改变。增加的脂肪细胞大小可能导致胰岛素敏感性的有害改变因脂联素分泌的降低和炎症介质的诱导而导致引起的胰岛素敏感性。

这篇综述表明,Ox-HDL和异前列腺素在人类脂肪细胞干细胞的脂肪形成中发挥显著的作用。Ox-HDL与脂肪细胞增多和肥胖有关,因此,是肥胖及其相关疾病的决定因素。Ox-HDL的形成有几种方式。一种方法是在脂肪细胞分化过程中。这一过程开始于高食物摄入量,早期高血糖发生导致细胞血红素增加,这是由于HO-1水平的降低(在[12]中综述)。血红素是一种促氧化剂和活性氧的来源,有助于增加NO通过iNOS诱导的解偶联。iNOS的诱导导致过氧亚硝酸盐的形成,过氧亚硝酸盐负责脂质过氧化,抑制蛋白质和酶的功能,并增加Ox-HDL水平。一个主要的例子是HO-1水平的降低,这反过来又降低了胆红素水平。胆红素是一种有效的抗氧化剂,胆红素水平升高的患者心血管疾病的风险较低,HDL水平较高(在[31]中综述)。

肥胖增加Ox- HDL水平的机制有很多。这发生在分化脂肪细胞的过程中,脂肪细胞需要葡萄糖,而葡萄糖是ROS的主要来源。此外,髓过氧化物酶负责产生过量的ROS[32],从而导致脂质过氧化增加,脂质过氧化将LDL和HDL转化为氧化产物,从而促进脂肪生成。

我们和其他人已经证明,肥胖小鼠脂肪细胞干细胞和脂肪中过量的血红素对于肥胖是必要的[11,33-37]因此,肥胖受试者血红素水平升高是ROS的主要来源,有助于脂质过氧化和氧化高密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白的产生。此外,血红蛋白影响肥胖和糖尿病患者的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。血红蛋白增加促炎性高密度脂蛋白的水平,换句话说,增加高密度脂蛋白的氧化。我们认为高密度脂蛋白功能障碍不是脂肪生成的原因,而是HDL本身的氧化[38]。

肥胖是美国在美国生长的流行病以及全世界。由于功能失调的脂肪细胞和内皮损伤,许多与肥胖症相关的心血管并发症是有关的。糖尿病和肥胖等几种临床病症,其特征在于炎症和氧化应激增加,并且与心血管并发症的风险增加有关。在病态肥胖受试者中与脂联素水平负相关的氧气增加(未发表的数据)。因此,HDL和OX-HDL可以在心血管健康的维护和调节中证明特定相关性,并且作为预防心血管事件的靶标。

总之,这种通信表明小说发现Ox-HDL和isoprostane法案在图1中给出的三分,这似乎Ox-HDL增强脂肪形成和/或干细胞的招聘在脂肪组织,并增加了脂肪形成的血统和加剧肥胖和代谢综合征。为了支持这一结论,肥胖受试者血浆中发现的另一种氧化剂异前列腺素可增加脂肪生成,并与Ox-HDL协同增加脂肪干细胞增殖、分化和肥厚。因此,由于Ox-HDL对脂肪细胞干细胞的成脂作用,应该重新评估其功能,以解决与代谢综合征相关的代谢紊乱。

致谢

这项工作得到了美国国家卫生研究院HL5561、HL35300、HL 109015、BrigStand基金会和亨廷顿基金会(NGA,JIS)的支持。我们感谢Jennifer Brown在编写手稿时出色的编辑协助。

参考
  1. Vazquez-Vela ME, Torres N, Tovar AR(2008)白色脂肪组织作为内分泌器官及其在肥胖中的作用。Arch Med Res 39: 715-728。[Ref。
  2. Lefterova Mi,Lazar Ma(2009)脂肪发生的新发展。趋势内分泌元代谢20:107-114。[Ref。
  3. Kadoya C, Domino EF, Yang GY, Stern JD, Betz AL(1995)缺血前而非缺血后锌原卟啉治疗可降低大鼠暂时性局灶性脑缺血后梗死面积和水肿。中风26日:1035 - 1038。[Ref。
  4. Graven KK,Zimmerman LH,Dickson EW,Weinhouse GL,Farber HW(1993)内皮细胞缺氧相关蛋白是细胞和应激特异性的。细胞生理学杂志157:544-554[Ref。
  5. Yu F, Takahashi T, Moriya J, Kawaura K, Yamakawa J, et al.(2006)血管紧张素- ii受体拮抗剂缓解KKAy肥胖2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝。国际医学文献34:297-302。[Ref。
  6. Guzik TJ, Mangalat D, Korbut R(2006)脂肪细胞因子-炎症和血管功能之间的新联系?J Physiol Pharmacol 57: 505-528。[Ref。
  7. Navab M, Anantharamaiah GM, Reddy ST, Van Lenten BJ, Fogelman AM (2009) HDL作为生物标志物、潜在的治疗靶点和治疗。糖尿病58:2711 - 2717。[Ref。
  8. 慢性肾脏疾病中高密度脂蛋白代谢和活性的研究。Nat Rev Nephrol 6: 287-296。[Ref。
  9. Peterson SJ,萨尼D,Kruger Al,Olszanecki R,Ricci F等人。(2007)与载脂蛋白A1模拟肽的长期处理增加了I型糖尿病大鼠抗氧化剂和血管修复。J Pharmacol Exp Ther 322:514-520。[Ref。
  10. Cao J, Inoue K, Sodhi K, Puri N, Peterson SJ, et al.(2012)高脂饮食加重SHR肾功能障碍:通过诱导ho -1-脂联素轴逆转。肥胖(银泉)20:945-953。[Ref。
  11. Burgess A, Li M, Vanella L, Kim DH, Rezzani R, et al.(2010)脂肪细胞血红素加氧酶-1诱导可减轻雄性和雌性肥胖小鼠的代谢综合征。高血压56:1124 - 1130。[Ref。
  12. 血红素加氧酶在肥胖和代谢综合征中的翻译意义趋势药物科学37:17-36。[Ref。
  13. Yiannikouris F,Wang Y,Shoemaker R,Larian N,Thompson J,et al.(2015)肝细胞血管紧张素原缺乏显著降低瘦和肥胖雄性小鼠的血压。高血压66:836-842。[Ref。
  14. Saye JA, Cassis LA, Sturgill TW, Lynch KR, Peach MJ(1989)血管紧张素原基因在3T3-L1细胞中的表达。Am J Physiol 256: C448-C451。[Ref。
  15. Yiannikouris F, Karounos M, Charnigo R, English VL, Rateri DL, et al.(2012)脂肪细胞特异性血管紧张素原缺乏降低小鼠血浆血管紧张素原浓度和收缩压。Am J Physiol Regul integrr Comp Physiol 302: R244-R251。[Ref。
  16. Botros FT,Laniado-Schwartzman M,亚伯拉罕NG(2002)通过血红素氧酶在大鼠肾脏中调节环氧氧酶 - 和细胞色素P450衍生的七氧化醇。高血压39:639-644。[Ref。
  17. Quan S, Yang L, Shenouda S, Schwartzman ML, Nasjletti A, et al.(2004)人血红素加氧酶-1在厚升肢中的表达可降低血管紧张素II介导的氧化损伤的增加。肾脏Int 65: 1628-1639。[Ref。
  18. 杨立,Quan S,Nasjletti A,Laniado-Schwartzman M,亚伯拉罕NG(2004)血红素氧基酶-1基因表达调节血管紧张素II诱导的血压升高。高血压43:1221-1226。[Ref。
  19. Ishikawa K, Navab M, Leitinger N, Fogelman AM, Lusis AJ(1997)诱导血红素加氧酶-1抑制轻度氧化LDL诱导的单核细胞转移。J Clin Invest 100: 1209-1216。[Ref。
  20. Ishikawa K,Sugawara D,Goto J,Watanabe Y,Kawamura K,等。(2001)血红素氧合酶-1抑制Watanabe遗传性高脂血症兔的血液发生。流通104:1831-1836。[Ref。
  21. Ishikawa K, Sugawara D, Wang X, Suzuki K, Itabe H, et al.(2001)血红素加氧酶-1抑制ldl受体敲除小鼠动脉粥样硬化病变的形成。Circ Res 88: 506-512。[Ref。
  22. 安思尔BJ, Fonarow GC, Fogelman AM(2007)功能失调的高密度脂蛋白悖论。Curr Opin Lipidol 18: 427-434。[Ref。
  23. Pan B, Yu B, Ren H, Willard B, Pan L, et al.(2013)髓过氧化物酶催化的高密度脂蛋白硝化和氯化反应削弱其促进内皮修复的作用。自由基生物医学60:272-281。[Ref。
  24. Houthfoot JM,Barden AE,Loke WM,Croft KD,Puddey IB等。(2009)HDL是血浆F2-依赖胰岛蛋白的主要脂蛋白载体。J Lipid Res 50:716-722。[Ref。
  25. (2005)髓过氧化物酶与高密度脂蛋白的关系。心血管医学趋势15:212-219。[Ref。
  26. Vazzana N, Ganci A, Cefalu AB, Lattanzio S, Noto D, et al.(2013)脂质过氧化和血小板活化是增加低hdl表型心血管风险的潜在因素。J Am Heart Assoc 2: e000063。[Ref。
  27. Cazzola R, Cassani E, Barichella M, Cestaro B(2013)血脂异常男性高密度脂蛋白疏水核心和两亲表面的流动性和氧化性受损。新陈代谢62:986 - 991。[Ref。
  28. Puchades MJ, Saez G, Munoz MC, Gonzalez M, Torregrosa I, et al.(2013)接受血液透析或腹膜透析的晚期肾病患者氧化应激的研究。Clin Nephrol 80: 177-186。[Ref。
  29. Montuschi P,Barnes PJ,Roberts LJ(2004)异丙醇:氧化应激的标记和介质。FASEB J 18:1791-1800。[Ref。
  30. Montuschi P, Barnes P, Roberts LJ(2007)氧化应激的洞察:异前列腺素。Curr Med Chem 14: 703-717。[Ref。
  31. Vitek L(2012)胆红素在糖尿病、代谢综合征、心血管疾病中的作用。Front Pharmacol 3:55。[Ref。
  32. Ansell BJ,Fonarow GC,Navab M,Fogelman AM(2007)改变高密度脂蛋白的抗炎作用。Curr Therhercler rep 9:57-63。[Ref。
  33. Kumar N,Solt La,Wang Y,Rogers PM,Bhattacharyya G,等。(2010)天然和合成Rev-ERB配体调节脂肪组织。内分泌学151:3015-3025。[Ref。
  34. 伦敦IM,West R,Shemin D,Rittenberg D(1950)在普通男式胆汁色素的起源。J Biol Chem 184:351-358。[Ref。
  35. Puri N,Sodhi K,Haarstad M,Kim DH,Bohinc S等人。(2012)血红素诱导的氧化应激衰减Sirtuin1并增强间充质干细胞和小鼠前脂肪细胞的脂肪组织。J Cell Biochem 113:1926-1935。[Ref。
  36. Vanella L,Sodhi K,Kim DH,Puri N,Maheshwari M,等。(2013)血红素氧基酶1表达通过规范WNT信号级联的上调降低了间充质干细胞中的脂肪细胞分化和脂质积累。干细胞res 4:28。[Ref。
  37. Vanella L, Kim DH, Sodhi K, Barbagallo I, Burgess AP,等(2011)EET和HO-1之间的串音下调了间充质干细胞来源的脂肪细胞中Bach1和成脂标记物的表达。前列腺素其他脂质介质96:54- 62。[Ref。
  38. 渡边J, Grijalva V, Hama S, Barbour K, Berger FG, et al.(2009)血红蛋白及其清除蛋白结合珠蛋白与载apoa -1的颗粒相关,并影响高密度脂蛋白的炎症性质和功能。J Biol Chem 284: 18292-18301。[Ref。
  39. Kim DH, Vanella L, Inoue K, Burgess A, Gotlinger K, et al.(2010)环氧二十碳三烯酸激动剂通过激活HO-1-pAKT信号和降低PPARgamma调节人间充质干细胞来源的脂肪细胞。干细胞发展19:1863-1873。[Ref。

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Aritcle类型:短期交流

引文:Peterson SJ, Vanella L, Bialczak A, Schragenheim J, Li M,等。细胞干细胞再生医学2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/ 2472-6990.109

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出版的历史:

  • 收到日期:2015年12月23日

  • 接受日期:2016年4月21日

  • 发布日期:2016年4月27日