摘要

药物相关的肝不良反应可能是严重的，大部分是特殊的，即;它们很少发生，即使在治疗剂量中施用并且在发育阶段未检测到;任何物质都可以是肝毒性，然而，一些药物可能具有更高的潜在的非甾体抗炎药和其中，双氯氟芬酸。

摘要目的:本文报告一位因肝梗塞而长期服用双氯芬酸的病人。

病例报告:58岁的女子，由于腹痛，腹痛有两个月的进化;重要背景：几种录取，甲状腺功能减退症，吸烟，阳性输血;慢性摄入双氯芬饼，黄疸，发热，墨菲阳性，腹部断层扫描报告右胸腔积液;当时右肾病变;扩张胆化中，憩室疾病;随着腹膜刺激而演变，因此她经历了探索性剖腹手术术，揭示了初级腹膜炎，反应性阑尾炎，腔腔中的柠檬酸液，肝脏区段的发白区V和VIII非波动;腔洗净，Opentums和袋子阑尾切除术的横腔探索。然后重新考虑计算断层扫描显示肝脏梗死的脱索肝脏区域。她术后五天出院，患有轻微的腹痛，消热，随着肝脏梗死的排除诊断，继发于慢性摄入非甾体抗炎药（Diclofenac）。

结论：诊断应该是多学科的，根据临床建议和排除。

关键词

肝坏死;非甾体抗炎药;双氯芬酸

介绍

药物相关的肝不良反应可能是严重的，大部分是特殊的，即;它们很少发生，即使在治疗剂量，并没有发现在发展阶段。

任何物质都可以是肝毒性的;具有较高潜力的药物是镇痛的非甾体类抗炎药（NSAID），常见的，双氯芬酸，扑热息痛。诊断是基于临床怀疑，预期调查问卷和排除其他原因。出于这个原因，肝不良反应（HAR）虽然比其他不良反应较少但与使用这些药物的使用较少，但可能是它们从市场上移除的原因[1]。

它已经被描述了，尽管有特质;年龄、性别、饮酒、吸烟、同时服用其他药物、既往肝病、遗传和环境因素也包括在内。个体易感性取决于多种基因因素改变药物代谢[1]。

他们的知识和早期识别对预防毒性反应很重要。然而，个体的易感性取决于多种基因因素，这些因素改变了药物的代谢[1]。

双氯芬酸肝毒性

药物的水溶性转化是在肝脏中进行的(解毒)，这针对它的几个不良反应。许多药物与肝损伤有关，但由于特征性反应发生率低(1/10万)，故非常见并发症;即使如此，15%的致命性肝炎是由于缺乏特异性标志物[2]而难以诊断的药物所致。尽管非甾体抗炎药的肝毒性较低，但它们的广泛使用和容易获得成为一个现实问题。在美国，每年每10万居民中有2.2%的病人因此住院。

全球肝毒性发病率约为1 - 10例/10万人，因此，医生应考虑这组药物，不同的化学基础，作用机制，组织学损伤模式以及潜在的肝毒性[3]。

Larrey D报道遗传因素参与药物诱导肝毒性(DIH)，特别是双氯芬酸和其他药物[4]的HLA系统变化。

此外，还包括其他因素，如药物在体内的使用寿命、年龄、性别和激素因素。

细胞色素P450（CYP）是氧化亲脂基底的主要酶系统，以及其他CYP，使分子失活。当具有释放活性自由基物质的有毒作用（相1或毒素）的生物活性的药物中间体，不通过II型反应（通过胰糖醛酸或硫酸缀合，通过乙酰化或偶联谷胱甘肽）来阻断。蛋白质或核酸受损[2]。

如果酶不够或不饱和，药物就不能正确清除。起源于I期的代谢物，可产生对药物和转运蛋白的免疫反应，进而产生新抗原或引起自身免疫性肝炎。某些宿主因素有利于I期有毒代谢物的产生和失活率之间的不稳定(遗传易感性、年龄、酶诱导、同时患病、特质、饮酒、吸烟、同时使用其他药物、既往或继发的肝脏疾病、环境因素)[2,5]。

抗生素，NSAID和抗惊厥药是最可能的亲脂性肝毒性药物[6,7]。

肝毒性可分为两种类型:

1.内在反应:可预测的，剂量依赖的，可重复的。

2.特殊反应(免疫或代谢):不可预测，非剂量依赖性，仅影响少数暴露患者，约1/1000至1/100,000[8]。

肝脏组织学是确定毒性模式的最佳工具，然而，在临床实践中，大多数肝毒性损伤是通过生化试验进行分类的。因此，根据国际医学科学组织理事会(CIOMS)的说法，当酶使正常上限(ULN)[6]加倍时，就存在肝损伤。

然后将伤害分为:

肝细胞中，当谷丙转氨酶(ALT) >比ULN升高2倍或ALT/ AP(碱性磷酸酶)>5。

胆汁淤积，孤立的AP >增加超过ULN的2倍或速率<2。

ALT、AP为>为ULN的2倍或>2，但<5[9]时混合。

通过抑制细胞呼吸或脂肪酸β-氧化的任何变化来抑制细胞呼吸的功能障碍导致肝毒性，细胞凋亡，坏死，自噬和细胞死亡[9]。

肝毒性的主要临床-组织病理学症状是:急性、慢性、致死性胆汁淤积性肝炎;胆汁淤积(3区胆汁塞);消失胆管综合征;肉芽肿性肝炎;大、微泡性脂肪变性和脂肪性肝炎[6,9,10]。

肝毒性的临床表现通常是非特异性的:高转氨酶血症、发热、乏力、恶心、腹痛、黄疸、胆尿、瘙痒甚至腹水和脑病[6,11]。

双氯芬酸和舒林酸[12]常报道因非选择性非甾体抗炎药引起的较高肝毒性发生率。

与双氯芬酸相关，它可引起急性、肝细胞或慢性肝炎和肝细胞或混合损伤，通过代谢特征性损伤机制，导致潜伏期较长的急性肝炎，只有15%的病例出现高转氨酶血症，它还表现出布洛芬交叉敏感性，在60岁以上的女性中更常见(如我们的患者所示)。此外，尼美舒利可诱导肝细胞/胆汁淤积性损伤，具有特殊的免疫变态反应机制，甚至在有超敏征的患者中可导致致命的肝衰竭[12]。这是一种选择性抑制环氧化酶(COX-2)的非甾体抗炎药，胃肠道毒性低;它在肝脏代谢成4-羟基尼美舒利，可能是一种活性代谢物[12]。

硝基呋喃素和奥美拉唑（常用于成人）都会导致肝损伤。Larrey D于2000年报告了涉及HLA系统的遗传因素，其倾向于双氯芬酸肝毒性，三环抗抑郁药和氮呋喃素[2]。

药物诱发的肝毒性是与医疗干预直接相关的临床问题，难以诊断，因为没有存在特定的测试。老年人成年患者的药物消耗高，通常是几种药物;因此，应该怀疑以前的正常肝脏测试，并且在不包括其他原因[11,13]时。此外，在50岁以上的成年人中药诱导的肝毒性，是指40％的黄疸患者的入住感染[13]。

有人提出了一些用于诊断药物肝毒性的量表，如Maria VA等[13,14]。该量表给出了>的评分:17为确定，14至17为可能，10至13为可能，6至9为不确定，<6排除。它考虑了药物摄入与反应之间的时间关系、表现前的药物清除时间、正常实验室检查前的药物清除时间、排除其他原因、肝外表现、再激发或意外再暴露以及医学文献中先前关于毒性表现的报道[13,14]。

其他危险因素包括脂肪肝;62%的病例肝脂肪变性与甲状腺功能减退有关[15]。

本文报道的病例是根据预定问卷中记录的背景进行诊断的，并排除了其他原因，考虑了文献中之前的研究，而不仅仅是组织病理学数据。

临床病例

58岁的女性，没有过敏，慢性退行性疾病既没有输血;吸烟阳性香烟;25年前腹腔切除术，没有并发症。

两个月前，医生用环丙沙星，赖氨酸clonixinate, phenazopyridine，左氧氟沙星和尼美舒利治疗了持续性的腹痛。一个月前骨盆USG，她被诊断为非特异性结肠病理，轻微弥漫性脂肪变性，可能右肾脂肪瘤。因肾上腺素、胃系膜腹痛和轻度绞痛而入院急诊室;头，头晕，恶心，呕吐，和绿色排泄。

体检：正常的生命体征;疼痛相，定向，瞳孔正常，口腔黏膜水化，无黄疸，胸廓正常，腹部蠕动正常，听诊伴上、胃系及右髂窝疼痛，墨菲阴性，可疑反跳，双侧及佐丹奴阳性，四肢正常。

实验室测试

完全血统报告血红蛋白10.5gr / dl，血细胞比容28.9％，没有白细胞增多;尿液分析揭示了尿液和稀缺细菌的钙（图1）。

图1:单侧腹部x线显示大量粪尿;进行抽血性灌肠，部分疗效。

诊断为腹痛综合征、慢性胃炎、尿路感染。

由于可能的分憩疾病，阴险的进化，发烧38.5°C，腹胀，白细胞增多症12400，高胆红素血症的牺牲品，以牺牲直接，正常的胰腺血症;墨菲正面;脾肿大15×4×9cm，均匀的回声，肾脏：骨盆扩张，右肾肿瘤;被诊断为可能的凹凸梭菌。

呕吐出现在一天后，与Buprenorphine管理有关;因此，她被重新采访，加入了左旋甲苯胺治疗的长大进化甲状腺功能亢进症，在子宫切除术期间输血;腹痛作为恒定的梭菌，厌食，便秘，10kg减肥大约三个月，发烧39°C，出血否定。

体格检查

发热,myxedematous相;不充分水化;呼吸困难、心动过速、上腹部及左半腹部痛觉过敏;佐丹奴负面的。GGT 120IU/L, BD 2.28mg/dl, BI 1.16mg/dl，淀粉酶和脂肪酶正常，FA 328IU/L, ALT 103UI/L;白细胞12400，中性粒细胞71%，血红蛋白8.2gr/dl，凝血时间正常。大量的上皮细胞，无定形的尿酸盐晶体。阴性标记，可能是肾脏肿瘤。

Torpid Evolution，腹痛等梭疮，白细胞16.1中性粒细胞91.8％;BT 4.41 BD 2.84，正常酶，抗原CA125 62.8U / mL;猫：右胸腔积液;右肾血小霉素，扩张胆化中。

体检：发烧38°C，巩膜++ / ++的黄疸染料;脱水;基础双侧障碍;4cm肝脏肿大，墨菲负，蠕动减少，没有腹膜刺激的迹象;她被送到内科医生丢弃肝病;泌尿外科和裂解病症否认外科问题和患有Hinchey II憩室炎引起的甲烷嗪和抗生素。由于Epigastrygy需要内窥镜检查。

患者随着重要的腹胀，积极回弹演变;实验室测试

AP 318UI/L，白细胞15100，中性粒细胞88.2%，Hb 8gr/dl。由于可能有复杂的憩室疾病，她接受了紧急剖腹探查，发现原发性腹膜炎，腔内有黄铁矿液，肝V和VIII节无波动的白色区;反应性红斑盲肠阑尾，洗腹，经大网膜孔法氏囊经腔探查及Pouchet阑尾切除术。

由于肝病引起的可能性细菌腹膜炎，患者被送到内科。重新评估计算的断层扫描，注意到脱索不规则区域，表明肝脏梗死v，viii（图2a和2b）。

图2:单纯性腹部计算机断层扫描A)横切面低密度区，B)梗死区。

术后患者继续腹痛，无腹膜刺激;血流动力学稳定，发热;口服摄入验收;正常的排泄器官。

BH:白细胞9.3，中性粒细胞80%，CGT 220, BD 2.15, BI 1.4, BT 3.55, AP 279IU/L, AST 43, ALT 17, DHL 228。尿胆素原4mg/dl，黄色，丰富的上皮细胞，丰富的无定形尿酸盐。

腹水细胞学

红颜色，朦胧外观，HB +++，总细胞87,120，白细胞0％;红细胞100％;细胞化学：葡萄糖105，尿素氮7，肌酐1，胆固醇89;甘油三酯116;钙7，钾3，氯108，直接胆红素1.0，总胆红素1.0。

正常的肝胆管的超声波;没有额外资料的盆腔。

患者术后五天排出，患有轻微的腹痛，消热，正常压织和排泄物。

她因慢性摄入非甾体抗炎药继发的肝梗死而被送往胃肠科进行排除诊断。

讨论

肝毒性药物基本上分为三组:药理学、病理学和基因毒性(DNA改变)[16]。

我们还应考虑肝损伤发展的其他危险因素，如:慢性肝病、同时发生的疾病、高龄、多药、女性、饮酒、肥胖、糖尿病和药物成瘾。药物引起的肝毒性可能有不同的原因，因此应及时识别。在美国有100万种药物，2000万人使用非甾体抗炎药通过药物或自我处方。

在过去的几年中，非甾体抗炎药的使用逐渐增加，使其成为世界上使用最多的药物。

当循环体积耗尽时，NSAID可通过抑制前列腺素合成而导致肾毒性。通过这种抑制作用，血管间调增加和抗肾炎，并产生抗肾病和抗性效果[17,18]。

幸运的是，这种颞部损伤可表现为急性肾功能衰竭、间质性肾炎、继发性高钾血症、低肾血症低醛固酮增多症、钠、水潴留和动脉高血压。

NSAID可能导致患者1.1 / 100,000患者的肝毒性，主要是舒林蛋白（吲哚 - 衍生物，抑制用于肺纤维化的前列腺素生产），因此，当观察到转氨酶的增加或白蛋白减少时，它们是默认药物合成应该避免。

特别是在老年患者中，它们造成不良神经反应：精神病（吲哚美辛，舒林蛋白）[17]，认知功能障碍（近期内存的丧失，无法浓缩）和抑郁症，但在药物中断后它们消失。反应也可能是无菌脑膜炎（布洛芬）的严重[19,20]，主要是患有全身狼疮红斑狼疮（SLE）的女性，甚至没有先前的慢性病变的患者[17]。

此外，血液学毒性、胃(消化道非典型穿孔)和肺损伤也有报道。

最重要的是怀疑伤害，丢弃其他原因，考虑自我处方，滥用，容易获得这些药物，每次老年人群，不充分的处方，多药房和医生对这类药物不同的化学基础及其潜在的肝毒性的知识。应观察生化参数，发现变化应立即停止，并报告相应主管部门。

非甾体抗炎药通过三种机制引起肝损伤

宿主特性、代谢特性和剂量依赖性内在毒性。

代谢特性是由于肝毒性代谢物的形成，如双氯芬酸，其活性代谢物(n,5-二羟基双氯芬酸)引起直接细胞毒性、氧化应激、线粒体损伤、肝细胞或混合损伤;15%的患者出现高转氨酶血症;通常毒性潜伏期较长(1 ~ 3个月)。自身免疫性慢性肝炎也有描述。

该药与其他非甾体抗炎药相比没有任何优势，其反应包括抑郁、焦虑、噩梦、精神病反应、无菌性脑膜炎、胰腺炎、肠横膈(慢性摄入>8周)、便秘、肠伪梗阻或致命肝炎，因此应该撤出市场。

然而，由于肝活检(金标准)不是必要的[21]，应排除其他肝损伤原因并进行排除诊断。

肝脏是一个目标器官，因为它位于门静脉和体循环之间。

药物性肝毒性是一个日益严重的问题，可以模拟各种急性和慢性肝病，而且仍然缺乏特异性的标志物。与药物相关的肝反应有很大一部分是严重的，甚至是致命的;它的发病率是未知的，只有少数病例报告给监管机构[22]。

有几项准则规范了德赢vwin首页网址药物的使用;Grupo de Trabajo de Utilización de Fármacos de la Sociedad Española de Medicina Familiar y communaria (semFYC)，世界卫生组织处方指南，CIOMS标准量表，美国食品药品管理局[23]。德赢vwin首页网址

《药品安全新闻杂志》(1985年7月)发表了十项处方指导原则(处方戒律)，其中最重要的有:德赢vwin首页网址

你应该开最少数量的药;你应该正确地知道所开的药物;当使用一种新药时，要习惯它的药理学;在开有多种相互作用的药物(口服抗凝血药物、消炎药和与中枢神经系统相互作用的药物)时要小心;检查患者用药清单及可能发生的相互作用，主要是非处方用药;如果病人表现出不匹配的疾病演变迹象，怀疑药物反应或相互作用。

在我们的病人身上，即使很明显，也从未怀疑过;回顾性分析显示，多种辅助因素:性别、年龄和甲状腺功能减退(62%的病例肝脂肪变性与甲状腺功能减退有关[15];苯那吡啶治疗尿毒症;尼美舒利与慢性双氯芬酸摄入。然而，就在手术和预定的问卷调查之后，患者推荐服用双氯芬酸3个月，50mg每天两次，原因多种多样，起初由她的普通医生开处方，后来未经医疗批准继续服用。此外，由于患者的受教育程度、缺少预期的调查问卷以及急腹症没有诊断而进行急诊手术，变得越来越复杂。经手术发现的肝损害的病因不明，以前认为是愈合的损害，这促使我们彻底检查腹部断层扫描，并与放射科医生一起确定这些是肝梗死损害。

由于日常使用的药物诊断肝坏死的严重程度，初级卫生保健是一个非常重要的因素，因为医生开出的药物要么是抗生素，要么通常是镇痛药，而没有强调摄入的时间，或者，另一方面，病人感觉好多了，就会自己开处方，或者长期使用，或者永远使用，就像非甾体抗炎药一样。

初级保健医生应该完全了解并强调药物的进气期。但是，如果有必要使用它超过8周，应进行肝功能试验，如果检测到氨基转移酶的增加，则应中断药物。治疗开始和肝反应开始之间的平均潜伏期为约12周。

建议按片剂而不是每盒处方，包括服用时间和治疗剂量可能产生的毒性反应。

值得一提的是，作者之间不存在利益冲突，因为不存在泄露患者个人信息的风险，也不存在需要知情同意的伦理冲突。

结论

非甾体抗炎药引起的肝坏死可能是致命的，如果没有怀疑的话。

如果你没有适当地了解药物的药效学，不要开这种药。

肝坏死的诊断可以通过排除而不仅仅是活检来进行

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条信息

文章类型:病例报告

引文：Bizueto-Rosas H, Valdéz-Serafín JA, García-Chávez J, Pérez-Reyna JDD, Bizueto-Blancas NN, et al.(2021)双氯芬酸肝毒性病例报告。J Surg Open Access 7(2): dx.doi.org/10.16966/2470-0991.237

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出版的历史:

收到日期:2021年4月01

接受日期：2021年4月26日

发布日期：2021年4月30日,