摘要

摘要目的:目的评价季节性流感灭活疫苗(SIIV)在我国18岁以下儿童和青少年中的疫苗有效性。

方法:我们检索了中国知网(CNKI)、万方数据库(WF)、PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆中描述中国18岁以下儿童和青少年SIIV VE的中英文文章。采用Rev Man软件5.1版和STATA统计软件11.0版进行meta分析、敏感性分析、亚组分析和发表偏倚检验。

结果：共纳入17篇论文的19篇研究。在随机对照试验中，SIIV对流感样疾病(ILI)的总体VE为68% (95%CI: 56-76%)，而队列研究中为59% (95%CI: 46-68%)。在队列研究中，ILI的SIIV合并VE因受试者年龄不同而不同(≤6岁受试者的VE=61%， 7-18岁受试者的VE= 57%)。在随机对照试验(国产疫苗的VE=71%，进口疫苗的VE= 49%)和队列研究(国产疫苗的VE=53%，进口疫苗的VE= 60%)中，ILI的SIIV合并VE存在差异。

结论:SIIV对中国0-18岁儿童青少年的ILI具有良好的预防作用。未来需要更多的VE对SIIV的研究和更大的样本，为亚群分析提供支持。

关键词

疫苗功效;季节性流感灭活疫苗;元分析;孩子;青少年

介绍

甲型和乙型流感病毒可通过患者或感染者呼吸道分泌物产生的飞沫和气溶胶引起季节性流感。尽管流感相关死亡人数大幅下降，但据估计，全球成人的年发病率为5%-10%，儿童为20%-30%[1]。5岁以下儿童，特别是2岁以下儿童，比其他人群有更高的季节性流感负担。一项审查估计，2008年有9000万例新的季节性流感病例(包括28000-111500例死亡)，大多数流感死亡发生在发展中国家[2]。

流行病学观察表明，儿童流行性感冒的发病率最高。在美国的两项研究中[3,4]，在健康儿童中观察到大量超额的住院率。据报道，在喇叭湾，15岁以下儿童因流感而发病和住院的负担很大。在中国大陆，尚无确诊的季节性流感发病率和死亡率的准确数据，但2001 - 2003年流感样疾病(ILI)发病率为13.1% ~ 13.7%。

季节性流感灭活疫苗(SIIV)由三种流感毒株组成，分别代表A (H3N2)、A (H1N1)和B病毒，人们普遍认为SIIV是预防季节性流感流行的最有效方法之一。不同国家对SIIV的建议各不相同。在美国，SIIV推荐给≥50岁、6-23月龄健康儿童等高危人群，而在其他大多数国家，一般推荐给≥65岁或其他高危人群，但不推荐给儿童1。在中国，SIIV为二类(家长付费)疫苗，目前推荐给6个月至5岁儿童、60岁以上老年人、特殊慢性病患者、医护人员和孕妇[8]。

有三篇已发表的关于评估疫苗在健康儿童中的有效性(VE)的综述[9-11]。这些定量估计相对相似，但他们的结论不一致。一篇综述对儿童普遍接种SIIV疫苗持怀疑态度，而另外两篇综述认为SIIV疫苗接种是在健康儿童中预防季节性流感的一种可能选择。然而，国际文献中来自中国的SIIV VE数据相对较少。

为全面了解这一问题，本研究通过meta分析评估中国18岁以下儿童/青少年SIIV的VE，为改进SIIV免疫策略提供循证数据。

方法

文献检索

为了纳入本研究中评估中国18岁以下儿童/青少年SIIV VE的所有文献，我们搜索了中国国家知识网（CNKI）（截止2015年1月）、万方数据库（WF）（1980年至2015年1月）、PubMed（截止2015年1月）、EMBASE（截止2015年1月）和Cochrane图书馆，按照以下策略：（流感或流感）和疫苗*以及（儿童*或青少年*或年轻）作为标题/摘要中的关键词。我们审查了每篇文章的参考文献列表，并在一些相关期刊上进行手动搜索，如《中国疫苗与免疫杂志》，疫苗和人类疫苗以及免疫疗法。如有必要，我们还联系了相应的作者以获取更多详细信息。包括仅以英文或中文发表的研究。

纳入和排除标准

我们纳入了已发表的评估中国18岁以下健康儿童/青少年SIIV的VE的研究，忽略了疫苗类型(国产/进口)、剂量数量、样本量。包括随机对照试验(RCT)、队列研究和其他观察性研究等前瞻性研究。该分析的排除标准包括方法学研究、分子生物学、疫苗开发、动物研究、科普讲座、新闻文章和评论。流感减毒活疫苗的研究也被排除在外。当多篇文章基于相同的追踪数据时，只包括最近发表的报告。纳入的研究必须有接受安慰剂或SIIV以外疫苗接种的对照组，并应提供足够的数据分别计算ILI或普通感冒(CC)的发生率、覆盖率或95%可信区间(CI)的相对风险/优势比(RR/ or)。

数据提取与质量评估

每项纳入研究均由两名对资源和作者一无所知的研究人员分别进行评估。提取纳入研究的作者信息、发表年份、期刊、研究设计、受试者年龄、疫苗剂量数量、疫苗类型、接种组和对照组的ILI/CC病例数量，并对其进行分析进入一张准备好的桌子。Jadad量表[12]包括随机化、掩蔽和退出/退出3个项目，适用于评估随机对照试验的方法学质量。Jadad量表的范围为0至5。得分为0-3和4-5的随机对照试验在本分析中分别被定义为低质量和高质量。纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）[13]，包括样本选择、可比性和结果9个项目，用于评估非随机研究的方法学质量。NOS为每项研究分配最多9分。在本分析中，得分为1-3分、4-6分和7-9分的非随机研究分别被定义为低质量、中质量和高质量。

统计分析

这种分析的单位是单身的比较治疗后与对照组在流感季节SIIV接种疫苗,因此,当一个以上的治疗被发现在一项研究中,每一个治疗与相应的对照组相比,包括荟萃分析作为一个独立的单位。本荟萃分析也分别针对ILI和CC进行。采用χ2检验评估纳入研究的异质性，P值<0.10为显著性。我们为随机对照试验和队列研究计算RR，为病例对照研究计算OR。如果纳入的研究之间存在显著异质性，则使用随机效应模型计算RR/OR的合并估计(95% CI)。相反，采用固定效应模型。VE被定义为(1-RR) ×100%，对于OR也是类似的。由于不同设计的研究有不同的证据强度，合并估计分别提出。敏感度分析纳入质量较低的研究。我们采用随机效应模型进行亚组分析，根据以下两个因素探讨异质性的原因:

(1)受试者年龄:0-6岁为组1,7-18岁为组2。

(2)疫苗类型(国产/进口)采用Begg检验和Egger检验评价发表偏倚。

荟萃分析、敏感性分析和亚组分析由RevMan软件版本5.1执行。发表偏倚评估由STATA统计软件版本11.0执行。

结果

文献检索结果及收录研究的特点

从文献检索过程中共识别出3409篇文章。在筛选标题和摘要后，我们排除了3357篇重复或不相关的文章。35篇文章也因数据不足而被排除在外。最后，本meta分析共纳入17篇文献[14-30]，涉及19项研究(1篇文献包含3项不同的研究)。所有研究均以中文发表。所有19项研究都涉及同一剂量。在19项研究中，3项为随机对照试验，16项为队列研究。三项随机对照试验中有两项包括7岁的儿童，另一项包括7-12岁的青少年。一项随机对照试验使用国产SIIV，其他使用进口SIIV。6个队列研究包括0-6岁的儿童，其他包括7-18岁的青少年。 Ten cohort studies used domestic SIIV and the others used imported SIIV (Table 1). All the included RCTs articles were of high quality. Among articles of cohort studies, seven were high quality, six studies were median quality and one study was low quality (Table 2). All studies used only one vaccine type and the following up period lasted for at least one year.

表1:本荟萃分析包括的研究的基本信息
*:这篇文章包含不止一项研究

表2:使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）的质量评估结果
注:采用Jadad量表评价rct质量(随机化2分，掩蔽2分，退出/退出1分，总分9分);队列研究的质量采用NOS量表进行评估(选择的最高分数为4分，可比性最高分数为2分，结果最高分数为3分，总分数最高分数为9分)。

SIIV的VE的meta分析

在ILI的随机对照研究中，合并估计的RR为0.32(95%CI: 0.24-0.44)，合并估计的VE为68% (95%CI: 56-76%)(图1)。在ILI的队列研究中，合并估计的RR为0.41 (95%CI: 0.32-0.54)，合并估计的VE为59% (95%CI:在CC的队列研究中，汇集估计的RR为0.76 (95%CI: 0.56-1.03)(图3)。

图1:随机对照试验中SIIV的VE比较（结果：ILI）

图2:队列研究中VE与SIIV的比较(结局:ILI)

图3:SIIVin队列研究的VE比较（结果：CC）

敏感性分析

根据NOS总分进行敏感性分析。通过删除总评分为3分的研究，其余13个队列研究合并ILI的RR为0.4 (95% CI: 0.31-0.55)， Z统计量为6.09 (P<0.00001)。其余6个队列研究中CC的合并RR为0.79 (95% CI: 0.57-1.10)， Z统计量为1.38 (P=0.17)。相关的汇总估计并没有本质上的不同。

亚组分析

在队列研究中，≤6岁人群ILI的综合RR估计为0.39(95% CI: 0.24-0.64)， 7-18岁人群为0.43(95% CI: 0.30-0.61)。在≤6岁人群中，CC的综合RR估计为0.55(95% CI: 0.49-0.62)，在7-18岁人群中为0.86(95% CI: 0.57-1.29, P=0.47)。我们没有在rct中进行亚组分析，因为所有这些研究都是在> - 6岁的人群中进行的(表3)。

表3:SIIV的VE亚群分析结果
#:没有纳入以CC为结果的随机对照试验研究;*:只包括一项研究。

在随机对照试验中，国产疫苗对ILI的综合RR估计为0.29(95% CI: 0.17-0.48)，进口疫苗为0.51 (95% CI: 0.40-0.64)。在队列研究中，国产疫苗与进口疫苗的联合RR估计分别为0.47 (95% CI: 0.38-0.58)和0.40 (95% CI: 0.24-0.65);国产疫苗和进口疫苗的RR值分别为0.86 (95% CI: 0.32 ~ 2.32, P=0.77)和0.71 (95% CI: 0.53 ~ 0.95)。

发表偏倚

两种结果（ILI和CC）的潜在发表偏倚通过Begg的漏斗图进行评估。Begg的测试结果没有显示出显著的发表偏倚，因为ILI的P值为0.174，CC的P值为0.368。同样，爱格的测试结果也没有显示出显著的发表偏倚，因为ILI的P值为0.105，CC的P值为0.294（图4）。

图4:纳入SIIV研究的Begg’s漏斗图(结果:左侧为ILI，右侧为CC)

讨论

VE是制定疫苗接种策略最必要和最有价值的证据之一。由于SIIV的VE在不同人群和地区存在差异，实施系统的、标准的meta分析可以为制定免疫策略提供科学依据。这项涉及16000多名0-18岁参与者的肉分析为中国儿童和青少年SIIV提供了明确的定量证据。

通过三项meta分析评估了健康儿童SIIV的VE, VE对ILI的估计范围为28%-45%[9-11]。尽管SIIV对ILI的VE估计基本一致，但由于相关方法学问题(结果定义、研究纳入或排除标准)，作者给出了截然不同的解释。本研究中SIIV的VE在随机对照试验中为59%，队列研究中为68%。VE与以前的报道存在差异的可能原因是合并后的估计比以前的综述来自更多的试验和对象。与水痘疫苗或含麻疹疫苗等其他疫苗的高VE相比，SIIV对ILI的低VE可能与流感病毒以外的许多病原体可能会混淆临床诊断有关，一些临床确诊病例即使是SIIV，即使[31]完全有效，也无法预防。不幸的是，由于还没有这些数据，我们无法估计实验室确诊病例的SIIV的VE。

考虑到潜在影响因素造成的巨大差异，如研究设计、环境、受试者年龄和其他潜在影响因素，如导致疾病的病毒株或疫苗与流通毒株的匹配，这些因素没有包括在本分析中，纳入的研究之间存在显著的异质性是合理的。由于异质性，我们进行了亚组分析，以探索变异的来源。例如，研究对象的年龄和进口/国产疫苗之间存在差异。≤6岁人群的合并VE估计值相对高于7-18岁人群，已有研究表明老年人的合并VE大于年轻人[32]。我们的结果相反的主要原因可能是免疫能力的减弱，疫苗与流行毒株的匹配，以及近年来接种过疫苗的年龄在6岁以下的老年人没有任何提高。

除了潜在的异质性来源，如人口年龄，我们进行了额外的分层分析，以评估疫苗类型对SIIV的VE估计。rct中输入SIIV估计的VE值低于国产SIIV，队列研究中输入SIIV估计的VE值高于国产SIIV。这些差异可能是由于研究设计和疫苗生产的不同。总体而言，随机对照试验的结果比队列研究更稳定可靠，但本次分析仅包括3个随机对照试验，特别是针对国产疫苗的随机对照试验仅有1个，且数量太少，无法进行有意义的分析。这些发现必须谨慎解释，因为在这个亚组中纳入的文章是有限的。需要使用RCT设计对SIIV进行额外的VE研究来确定。在我们的亚组分析中，上述影响因素将在实践和实地工作中产生有价值的影响，因为它们是制定或改进SIIV疫苗接种战略的关键因素。

这项研究有一些局限性。首先，符合纳入标准的文章数量有限。其次，实验室确认的流感病例、所使用的疫苗与流行毒株之间的匹配程度等重要信息无法从原始文章中获得，这可能会影响汇集的估计。最后，本分析中纳入的大多数研究都是队列研究。由于RCT的证据水平比队列研究的证据水平更强，因此纳入的大部分文章都是队列设计，存在一些潜在的偏倚。

综上所述，本研究表明SIIV对我国18岁以下儿童和青少年的ILI具有良好的预防作用。需要更多的关于SIIV的VE研究和更大的样本来支持未来的亚群分析。

利益冲突

作者声明他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

构思和设计研究:QL, YH。文献检索:YH、BZ。数据提取与质量评估:BZ, YC。元分析:YH, QL。撰写手稿:QL, YH。

参考文献

1. 世卫组织流感疫苗立场文件-2012年11月。相关流行病学hebdomadaire/法国兴业银行秘书处卫生科=每周流行病学记录/国际联盟秘书处卫生科。87:461-76。
2. Nair H, Brooks WA, Katz M, Roca A, berkeley JA, et al.(2011)季节性流感导致幼儿呼吸道感染的全球负担:一项系统综述和meta分析。柳叶刀》。378:1917 - 30。［Ref。］
3. Izurieta HS, Thompson WW, Kramarz P, Shay DK, Davis RL，等(2000)婴幼儿呼吸道疾病住院率与流感的关系。新英格兰医学杂志。342: 232 - 9。［Ref。］
4. Neuzil KM, meellen BG, Wright PF, mitchell EF Jr, Griffin MR(2000)流感对儿童住院、门诊和抗生素疗程的影响。新英格兰医学杂志。342: 225 - 31所示。［Ref。］
5. 赵淑兰，刘玉玲，陈浩宏，黄文慧，裴伟士(2002)香港儿童因流感而住院的情况。新英格兰医学杂志。347: 2097 - 103。［Ref。］
6. 张军，杨文忠，郭永军，徐辉，张勇，等。(2004)[2001 - 2003年中国流感流行病学特征]。中华刘星冰学杂志25:461-5。［Ref。］
7. Ohmit SE, Thompson MG, Petrie JG, Thaker SN, Jackson ML, et al.(2014) 2011-2012年流感疫苗有效性:对每种流行病毒的保护以及之前接种疫苗对估计的影响。临床传染病:美国传染病学会的官方出版物58:319-27。［Ref。］
8. 冯磊，杨鹏，张涛，杨静，付超，等。(2014)[中国季节性流感疫苗应用技术指南(2014-2015)]。德赢vwin首页网址中华刘星学杂志35:1295-319。［Ref。］
9. Jefferson T, Smith S, Demicheli V, Harnden A, Rivetti A, et al.(2005)流感疫苗在健康儿童中的有效性和有效性评估:系统综述。Lancet.365: 773 - 80。
10. (2005)健康儿童接种流感疫苗的meta分析。疫苗。23日:2851 - 61。
11. Manzoli L, Schioppa F, Boccia A, Villari P(2007)流感疫苗对健康儿童的有效性:评估包括研究质量在内的有效性估计的潜在差异来源的荟萃分析。儿科传染病杂志26日:97 - 106。［Ref。］
12. Clark HD, Wells GA, Huet C, McAlister FA, Salmi LR等(1999)评估随机试验质量:Jadad量表的可靠性。控制的临床试验。20: 448 - 52。［Ref。］
13. Lo-CK，Mertz D，Loeb M（2014）纽卡斯尔-渥太华量表：比较审稿人和作者的评估。BMC医学研究方法。14:45[Ref。］
14. (2000)流感疫苗预防效果评价。中国疫苗与免疫杂志6:25- 27。
15. [王军，戴凤琴，刘敏(2001)小学生流感疫苗接种效果及成本效益研究。中华流行病学杂志22:477。
16. 谢学华，丹铝，宋广（2001）中学生流感疫苗效果观察研究。疾病监测16:458-459。
17. (in 2002)流行性感冒疫苗预防效果评价。江苏预防医学13:3 -4。
18. 林颖(2003)小学生流感疫苗接种效果分析。中国城乡企业卫生杂志97:31。
19. 郭梅(2004)95名初中生接种流感疫苗的效果。校医18:439- 440。
20. 刘敏，刘广发，王勇(2005)[北京部分人群接种流感疫苗的效果和成本效益研究]。中国全科医学15:1238-1241。［Ref。］
21. 刘丽(2005)儿童流感疫苗接种效果分析。护理科学3:39-40。
22. 陈秀英（2008）流感疫苗在学龄前儿童中的疫苗效果。医学理论与实践杂志21:729-730。
23. 卞国良，徐国珍，徐丽玲(2010)流感疫苗在不同人群中的疗效研究。浙江预防医学22:12-14。
24. 张浩(2011)江山小学流感疫苗免疫效果调查。心血管疾病实用杂志第11期:1896-1897。
25. 刘芳，蔡晓华（2011）儿童流感疫苗效果观察研究。内蒙古中医杂志8:30。
26. [樊洋洋，米洋洋，李继成(2012)大同市青少年流感疫苗接种效果调查。山西医学杂志8期:775-776。
27. 刁涛(2012)[哈尔滨市某社区婴儿人群流感疫苗接种效果调查]。哈尔滨医科大学学报46:301-303。［Ref。］
28. 孙丁(2013)开封市500名儿童流感疫苗接种效果调查。中国社区医生15:113。
29. (2014) 2011 - 2012年苏州市儿童流感疫苗接种效果初步观察。中国初级卫生保健28:70-73。
30. 何希德，张志士，李颖（2014）高中生流感疫苗接种效果：两年随访研究。中国学校卫生杂志35:413-415。
31. Villari P，Manzoli L，Boccia A（2004）研究的方法学质量和患者年龄是健康成人流感疫苗接种疗效评估差异的主要来源：荟萃分析。疫苗。22: 3475-86. [Ref。］
32. Jackson ML(2014)流感疫苗在老年人中的有效性。柳叶刀传染病。14: 1169 - 70。［Ref。］

在此下载临时PDF

条信息

Artiicle类型:研究文章

引用:[李强，胡艳，张斌，陈勇(2016)中国18岁以下儿童和青少年季节性流感灭活疫苗的疫苗有效性:meta分析。]国际J疫苗免疫2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-9948.107

版权:©2016李强等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2016年1月13日

接受日期:2016年1月27日

发表日期:2016年2月01