人们早就知道，收集有关某种病毒与一种或多种癌症类型形成有关的令人信服的证据是一项乏味的任务。1911年，Peyton Rous注意到之前由Vilhelm Ellerman和Olaf Bang[1]进行的关于鸡白血病在鸡之间传播的类似实验，表明从鸡肉瘤中提取的无细胞提取物可以诱导健康鸡的肉瘤[2]。他的结论是，“微小的寄生生物体”或“由肿瘤细胞精心制造的化学刺激物”肯定是导致肉瘤形成的原因[2]。后来，病原体被确定为一种逆转录病毒，称为劳斯肉瘤病毒(RSV)[3]。然而，在Peyton Rouse最终于1966年因其工作而获得诺贝尔奖之前，花了55年的时间发现了Epstein-Barr病毒，这是第一个人类肿瘤病毒[3,4]。

自1972年以来，人类巨细胞病毒（HCMV）以各种方式与癌症相关[5-7]。与已知有助于人类癌变的八种病毒（爱泼斯坦-巴尔病毒、乙型肝炎病毒、人类T-嗜淋巴细胞病毒-I、高危人类乳头状瘤病毒、丙型肝炎病毒、卡波西肉瘤疱疹病毒、默克尔细胞多瘤病毒）[8]相比，HCMV不被视为肿瘤病毒，因为缺乏证据证明它能转化人类细胞[6,7]。

为了描述巨细胞病毒（以及潜在的其他病毒）与癌细胞的可能相互作用，肿瘤调节的概念是根据实验结果发展起来的[9,10]以及一名患有治疗难治性疾病的神经母细胞瘤患者，该患者已发展为HCMV疾病，更昔洛韦抗病毒治疗不仅抑制了HCMV复制，而且还导致肿瘤对抗癌治疗的重新敏感性[7]。

恶性调节是指病毒增强已建立的癌细胞的恶性程度，而不依赖于其致癌潜能[6,7,9,10]。肿瘤病毒也有肿瘤调节作用，但HCMV被证明是研究病毒调节作用的理想模型病毒，因为它不转化细胞。许多不同的研究小组在各种实验系统中确定了HCMV的调节效应[6,7,11-14]。

自2002年以来，Charles Cobbs小组通过所谓的“高度敏感”检测方法，在胶质瘤患者[15]、结直肠癌患者[16]和前列腺癌患者[17]的癌症组织中检测到HCMV的高频率后，人们对HCMV在癌症中的临床作用的兴趣急剧增加[18,19]。一些研究小组证实了这些发现，迄今为止，在神经胶质瘤、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤和肝癌组织中，HCMV的存在已被报道[6,7,14,20-27]。在HCMV在肿瘤中的研究中，胶质瘤是研究最深入的肿瘤实体[6,7,14,20]。这包括研究不仅表明DNA血巨细胞病毒的存在,RNA和/或蛋白在癌细胞还HCMV-induced信号事件和感染血巨细胞病毒相关性表明高水平的肿瘤组织与先进的疾病阶段和贫穷的结果(6、7、14日,24日,26日,28日,29)。此外，据报道，HCMV pp65特异性t细胞可以杀死自体原发性胶质母细胞瘤细胞，而树突状细胞被肿瘤RNA脉冲，导致HCMV pp65特异性t细胞[30]的膨胀。

然而，许多其他研究小组未能在癌症中检测到HCMV，包括胶质瘤、神经母细胞瘤、儿童脑瘤、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、肝癌、卵巢癌、前列腺癌和皮肤癌[6,7,31-42]。最引人注目的是，到目前为止，还没有深度测序研究能够检测到癌症中的HCMV[34,36,37,42]。因此，HCMV是否真的存在于癌症组织中一直存在争议。

关于脑胶质瘤中存在HCMV的一个担忧是HCMV血清流行率与脑胶质瘤发病率之间没有一致的关系。脑胶质瘤在HCMV血清阳性个体中的比例并不过高，HCMV血清阳性和血清阴性脑胶质瘤患者的预后似乎没有差异[35,43,44]。一项研究报告，新诊断的胶质母细胞瘤患者（80%）的外周血中可检测到HCMV DNA，而血清阳性的正常献血者和其他外科患者没有检测到病毒[45]。作者将其解释为胶质母细胞瘤患者体内HCMV的系统性再激活或受感染癌细胞的病毒脱落[45]。然而，其他人未能在胶质母细胞瘤患者中检测到增强的HCMV DNA水平[46,47]。

值得注意的是，“高度敏感的方法”检测hmcv血清阳性和-血清阴性患者肿瘤组织中的HCMV[48-50]。一项研究的作者得出结论，HCMV血清阳性并不表明HCMV存在于肿瘤组织[48]中。事实上，一项研究将高抗hcmv IgG与低胶质母细胞瘤风险和低抗hcmv IgG与高胶质母细胞瘤风险[51]联系起来。然而，这似乎与hcm血清阳性和hcmv血清阴性的胶质母细胞瘤患者的疾病结局没有差异的研究结果相冲突[35,43,44]。HCMV如何在不引起免疫反应的情况下到达肿瘤组织仍然不清楚。血清学被批评为检测胶质母细胞瘤患者HCMV的“糟糕的测试”。然而，目前应用的血清学方法在识别具有HCMV疾病[52]风险的(HCMV阳性)免疫抑制患者方面是高度可靠的。

尽管存在这些争议，临床试验已经开始，目的是利用HCMV作为治疗胶质母细胞瘤患者的治疗靶点。针对胶质母细胞瘤患者的HCMV导向免疫治疗的初步试验表明，这些方法是安全的，但疗效数据尚不可用[53,54]。研究抗HCMV药物伐更昔洛韦治疗胶质母细胞瘤患者的随机试验没有显示出比安慰剂有任何益处[55]。然而，随后对本研究的部分内容以及一些其他病例进行的重新分析表明，使用伐更昔洛韦治疗的胶质母细胞瘤患者具有生存优势[56,57]。然而，这种方法被强烈批评为有缺陷[58-61]。前药缬更昔洛韦的活性成分更昔洛韦等化合物可能发挥HCMV非依赖性抗癌作用。抗HCMV药物西多福韦已被证明对非HCMV感染的癌细胞具有抗母细胞瘤作用[62]，而对于更昔洛韦也有类似的未公布结果[63]。

综上所述，HCMV是否可能在癌症中发挥作用的问题自20世纪70年代以来就一直存在[6]肿瘤调节的概念在近20年前首次提出[9,10]，自2002年以来，HCMV在各种癌症类型的大部分肿瘤中存在[14,15]。近二十年来，我们一直面临着绝望的癌症患者的请求，他们想知道他们是否应该接受抗病毒药物治疗，但我们仍然没有这个问题的答案。这是非常令人沮丧的。可以说，情况可能更加复杂。例如，虽然我们最初假设HCMV对肿瘤的调节依赖于肿瘤组织中HCMV（抗原）的存在[6]，但我们后来的实验结果表明HCMV可以不可逆地增加癌细胞的恶性程度[64]。此外，HCMV诱导的γδT细胞被描述为具有抗癌作用[65,66]。然而，今天我们甚至还不能肯定地回答一个相对简单的问题：HCMV是否存在于患者肿瘤组织中。这应该是一个警钟。

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引用:Cinatl J Jr.， Michaelis M(2015)巨细胞病毒与癌症:一段漫长而曲折的道路，以结论性证据。急诊疾病病毒1 (2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2473-1846.106

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出版的历史:

收到日期：2015年10月14日

接受日期:2015年10月20日

发表日期:2015年10月22日