摘要

自身免疫性疾病和特定的系统性狼疮红斑病（SLE）与对病毒性抗原血症的反应有关。病毒和自身免疫性疾病的机制有关包括在自身免疫疾病的恶化期间宿主对病毒感染的疾病激活，缓解和易感性。本文将审查SLE和Cytomegalovirus感染之间的细胞，分子和疾病关联。

关键词

系统性红斑狼疮;自身免疫性疾病;病毒感染

介绍

病毒，像其他微生物制剂一样，可能是自身免疫性疾病发展的整体触发因素。许多特定的病毒已经涉及到局部和系统环境因素的调节，导致器官特异性和循环自身抗体的形成。直接感染可通过病原体的碳水化合物、蛋白质、多肽或核酸与宿主的分子结构受体发生交叉反应而激活免疫应答[1,2]。

具有与宿主相似的病原特异性抗原表位的病毒可能激活自身反应性淋巴细胞，这被称为分子拟态。将病毒的特异性抗原表位转移到宿主，然后启动疾病发病过程[3]。

病毒感染也可以缓解自身免疫过程，特别是在同一病毒株重复感染的情况下。病毒可以通过释放趋化因子来吸引潜在的损伤T细胞向感染方向移动，这降低了自身抗体产生的可能性。当T调节细胞(TREG细胞)被激活时，可能有助于减少自身免疫过程[4]。

遗传素质

其他证据表明，基因单倍型影响病毒感染后自身免疫的启动。HLA D3单倍型和多基因，如STAT4和APOA2基因，被认为是易感因素[5,6]。对病毒疾病的反应和宿主对疾病的遗传易感性都是重要的调节因素。时间、累积的病毒疾病负担、炎症程度、病毒类型及其特定毒株是可诱发或减轻自身免疫性疾病病程的双向因素。

CD8+ T细胞针对CMV的特异性抗原表位扩增，在其他病毒感染中并不典型。巨细胞病毒与许多自身免疫性疾病有关，在[7]型巨细胞病毒感染的患者中，自身免疫性疾病的患病率较高。血清阳性CMV自身免疫性疾病患者的免疫谱包括CD4+/CD28无T细胞的增殖。在CMV阳性的类风湿关节炎患者中，CD4+ CD28缺失人群是健康CMV阳性患者的3倍。这种增加可能是疾病发病和进展的标志。之前的一项研究表明，CMV特异性CD4+ cd28空细胞是调节性T细胞[9]。

巨细胞病毒与人类疾病

人巨细胞病毒(CMV)是人类巨细胞病毒的一种Herpesviridae家庭。与同一病毒家族的其他成员相比，巨细胞病毒具有最大的基因组潜力来修改宿主的先天和适应性免疫。CMV能够感染多种细胞类型，包括内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞和免疫效应细胞，如树突状细胞和单核细胞/巨噬细胞[10]。巨细胞病毒感染有多种形式，包括原发性感染、内源性感染或外源性再感染。可能发生宿主潜伏感染和持续感染，引起免疫系统的激活。

巨细胞病毒感染的临床

巨细胞病毒的表现从无症状状态或轻微的呼吸道感染到潜在的致命的多器官系统感染。巨细胞病毒感染通常最初出现在儿童时期，是一种轻微的疾病。在新生儿中，感染可能在子宫内获得，并导致多系统疾病，包括肝脏受累、紫癜、肝脾肿大、小头畸形和感音神经性听力损失。在年龄较大的儿童和成人中，巨细胞病毒可能持续时间更长，表现为发热和轻度[10]型肝炎。

自身免疫与巨细胞病毒感染

发病机制中的多种途径

自身免疫反应是耐受缺陷的结果之一。触发自身免疫反应的因素包括感染、遗传易感性、免疫、激素、心理、情绪和外部环境条件[10,11]。

一般来说，有多种分子机制将感染与自身免疫性疾病的发展联系起来。其中包括感染可能引发或加剧自身免疫性疾病。多重感染和免疫失调的终生累积效应也可能导致随后的疾病。自身免疫性疾病的遗传易感性及其对导致自身免疫性疾病的宿主反应的影响是确定哪些感染患者产生自身免疫性反应的关键鉴别因素。基因决定对病原体的反应和自身免疫性疾病易感性的一个例子是toll样受体(如TLR3,7和9)的遗传变异，它们可能导致自身免疫性疾病[12]。

CMV感染过程中自身抗体的诱导产生可能基于多种可能的机制。自体抗原出现在CMV感染后的细胞表面。一种描述的机制是，CMV感染后，细胞表面诱导自身抗原，类似的细胞表面抗原表位随后诱导自身抗体[13]。

Systemic Lupus红斑化

系统性红斑狼疮或SLE是一种更常见的巨细胞病毒相关的自身免疫性疾病。特别是非肾血管性SLE可在CMV感染后出现。因此，它可能有助于研究感染与自身免疫之间的复杂关系。SLE的特征是产生针对核蛋白的特异性自身抗体。CMV感染已被证明触发自身抗体的产生和SLE的临床症状。CMV感染和自身抗体产生在分子水平上的关系被认为涉及到抗sm和抗rnp(核糖核蛋白)的紧密连接抗体，这些抗体指向与U系列snrna[14]结合的一个小的rnp家族。支持这一机制的证据是，在SLE患者中，抗rnp抗体的患者比无抗rnp抗体的患者更容易检测到潜伏的CMV。抗rnp抗体在有症状的CMV感染患者中比在无CMV感染患者中更常见。对巨细胞病毒的初次免疫反应是指向pp65病毒抗原上的表位。在正常受试者中，抗巨细胞病毒抗体产生，感染不会导致自身免疫性疾病。 Among patients with SLE, 60% of patients have been shown to have IgG anti-pp65 antibodies [14].

巨细胞病毒在SLE中的临床表现

开始和恶化

CMV在SLE中的临床介绍变化很大。最常见的系统包括持续发烧，淋巴结，贫血和肾病综合征。与非SLE自身免疫控制患者相比，SLE患者中发现了更高的病毒载荷和更高的IgG CMV滴度。在测试CMV PP65病毒抗原的SLE患者（n = 28）中，多变量分析显示淋巴细胞症（小于700 /立方mm）的6.71，p = 0.028的差异。中位数Sledai得分为10，范围为3-27。本研究表明，在那些淋巴盂患者中，也观察到CMV病毒载量。此外，该研究表明了CMV抗原血症与所研究的SLE患者中CMV疾病的发展的特异性相关性。它也可能在非SLE自身免疫疾病如类风湿性关节炎中引发自身免疫性疾病[15]。CMV作为SLE发作的触发器的一个例子描述于CMV的43岁个体的案例报告中，没有SystemIllness的现有历史[16]。

在Su等人[15]的研究中，研究了87例SLE患者。抗cmv IgG阳性(97.7%)，抗cmv IgM阳性患病率SLE组为10.3%(9/87)，对照组为1.03% (p<0.001)。与CMV IGM阴性患者相比，抗CMV IGM和IgG均阳性的患者的临床疾病活动评分或SLEDAI显著升高(11.4+/-6.77 vs 3.87+/-3.36, p=0.012)。在风湿病的多中心回顾性调查中，有151例CMV感染患者。SLE是最常见的诊断(n=74,50%)，巨细胞病毒相关风湿病[15]。

巨细胞病毒再激活与SLE发病之间的机制联系尚不清楚。有几个被提出的机制包括i) SLE可导致巨细胞病毒再激活，ii) SLE免疫抑制治疗易导致巨细胞病毒，iii)巨细胞病毒再激活导致SLE爆发。CMV再激活在调节自身抗体产生中的作用在一项针对SLE患者CMV IgG抗体的研究中得到了支持。作者在CMV IgM存在的基础上确定了U1 RNP/Sm和U1- 70k抗体的差异产生。

重新激活和免疫抑制

巨细胞病毒感染也发生作为治疗方案的一部分，SLE和自身免疫性疾病。大约20%的患者在抗cd20治疗期间发现巨细胞病毒重新激活的风险。巨细胞病毒感染在SLE患者中可能是严重和致命的。巨细胞病毒死亡的相关危险因素包括细胞减少、既往环磷酰胺治疗、多系统介入和延迟开始抗病毒治疗[17]。

合并可变免疫缺陷(CVID)患者中的巨细胞病毒感染可能与自身免疫性疾病的风险增加有关。这进一步支持了在免疫缺陷患者中，巨细胞病毒是发展自身免疫疾病的一个危险因素。进一步支持这一可能机制的是，患者，如接受免疫抑制治疗的器官移植患者，具有CMV再激活[18]的确定风险。

自身免疫CMV诱导的分子机制

感染后自身免疫可能由以下分子机制引起[10]:

分子拟态:这是巨细胞病毒感染后最可能的自身免疫机制之一。顾名思义，病原体和宿主共有的抗原决定基(如蛋白质、碳水化合物或DNA)之间存在交叉反应。在宿主中，为了建立这种机制，病原体必须在自身免疫性疾病发生之前引发与宿主抗原交叉反应的免疫反应。

抗原表位转换可能发生在蛋白加工和抗原呈递之后，导致自身免疫反应对一个新的转化的表位。

旁观者激活发生在病毒感染组织和随后释放隔离抗原后，激活自身反应性淋巴细胞，不参与病毒感染的早期反应。

持续的感染可能导致单核和多克隆抗体的组合。

结论

综上所述，SLE发病机制多种多样，宿主细胞病毒感染可能导致疾病启动和临床恶化的特定途径。SLE是一种多基因、多因素的疾病，其表型表现存在异质性。病毒感染可引发和扩大自身免疫性疾病。具有有限序列的微生物肽也被证明会导致自身免疫反应。需要进一步研究阐明细胞和分子途径及其与宿主易感性和基因型的相互作用。

参考文献

1. izharon, Harel M, Shoenfeld Y(2014)预测性自身抗体在:Yehuda Shoenfeld (3^{理查德·道金斯}自身抗体，第7章，爱思唯尔［Ref。］
2. Esposito S, Bosis S, Semino M, Rigante D(2014)感染与系统性红斑狼疮。欧洲临床微生物感染Dis 33: 1467-1475。［Ref。］
3. 海伦纽斯A, Hengel H(2014)人巨细胞病毒与自身免疫性疾病。Biomed Res Int 42: 1-18。［Ref。］
4. 在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎中的调节性T细胞。FEBS让585：3603-3610。［Ref。］
5. HOM G，GRAHAM RR，MODREK B，TAYLOR KE，ORTMANN W等。（2008）SLE与C8ORF13-BLK和ITGAM-ITGAX的关联。n Engl J Med 358：900-909。［Ref。］
6. Fujimoto D，Matsushima A，Nagao M，Takakura S，Ichiyama S（2013）危险因素与自身免疫疾病的Anteinst中Anteinst的升高血细胞病毒PP65抗原水平相关。Mod Rheumatol 23：345-350。［Ref。］
7. 感染与自身免疫——好还是坏?J Immunol 174: 7481-7486。［Ref。］
8. thwissen M, Somers V, Hellings N, Fraussen J, Damoiseaux J, et al.(2007)自身免疫性疾病中CD4+CD28缺失T细胞:病原学特征和免疫调节易感性降低。J Immunol 179: 6514-6523。［Ref。］
9. 在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎中的调节性T细胞。FEBS Lett 585: 3603- 3610。［Ref。］
10. Rosenblyum F, Allen U, Silverman E, Levy D(2013)儿童期起病的系统性红斑狼疮巨细胞病毒感染。Int J clinical Rheumatol 8: 137-146。［Ref。］
11. Knight A，Weiss P，Morales K，Gerdes M，Reastson M等。（2015）鉴定儿科慢性病抑郁症和焦虑危险因素的差异：青少年与狼疮/混合结缔组织病的匹配横截面研究及其与糖尿病的同龄人。J PedIATR 167：1397-1403。［Ref。］
12. [刘艳，尹华，赵敏，卢强(2014)TLR2和tlr4在自身免疫性疾病中的应用综述。临床报告过敏免疫47:136- 147。［Ref。］
13. Esposito S, Bosis S, Semino M, Rigante D(2014)感染与系统性红斑狼疮。临床微生物感染杂志33:1467-1475。［Ref。］
14. Newkirk M，Venrooij W和Marshall G（2001）与患有巨细胞病毒感染相关的U1小核核糖核糖蛋白（U1SNRNP）的自身免疫性反应。关节炎RES 3：253-258。［Ref。］
15. (1)偶然发现与CMV病毒活性相关的系统性红斑狼疮高活动性。微生物免疫学196:165-170。［Ref。］
16. 巨细胞病毒作为系统性红斑狼疮的触发器。临床风湿病杂志16:335-337。［Ref。］
17. Takizawa Y, Inokuma S, Tanaka Y, Saito K, Atsumi T, et al.(2008)风湿病CMV感染的临床特征:多中心大人群调查。牛津大学47:1373-1378。［Ref。］
18. Varani S，Landini MP（2011）巨细胞病毒诱导免疫病理学及其临床后果。Herpesviradae 26：2-6。［Ref。］

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条信息

文章类型:迷你回顾

引用:Dosanjh A（2016）巨细胞病毒（CMV）感染：在系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制中的作用。autoimmun Infec Dis 2（3）：DOI http://dx.doi.org/10.16966/2470-1025.115

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出版的历史:

收到的日期：2016年4月25日

接受日期:2016年5月9日

发表日期:2016年5月13日