抽象的

目的：为了检查TLR4 Asp299Gly和MICA外显子在坦桑尼亚村民的撒哈拉以南非洲东部人口沙眼的严重程度5个微卫星多态性的关联。

方法：通过限制性片段长度多态性（RFLP）和Genescan，对样品进行云母外显子5微卫星和TLR4 299a / g多态性的基因分型。^®,分别。检测TLR4 asp29gly和MICA外显子5微卫星与炎症性沙眼(TI)和倒睫(TI)的关系。

结果：结果表明，TLR4和云母多态性和沙眼疾病严重程度以及保护之间的关联。TLR4等位基因与炎症沙瘤显着相关（P = 0.0410），而G等位基因（P = 0.0410）与保护有关。

结论：TLR4和云母可以通过调节对CT的免疫应答来调节严重程度对沙眼疾病的风险。此外;对照中的云母-A9杂合子的频率增加可能表明对这些等位基因的阳性选择，适应CT流行的环境。

关键词

沙眼;Chlamydia Thachomatis;炎;Trichiaisis;单核苷酸多态性;达到受体4;微卫星多态性;主要的组织相容性综合体（MHC）I类链相关基因A;云母

核心提示

在样受体4（TLR4）和主要组织相容性复合体（MHC）类收费的遗传多态性我链上的相关基因（MICA）可能与宿主免疫沙眼疾病及其亚临床表型相关联。由于他们的等位基因在个体中变化并且可能赋予可变疾病敏感性，了解云母和TLR4等位基因在宿主炎症反应中发挥的显着作用可用于炎症性疾病的研究研究。数据表明，谁携带MICA-A9和Asp299Gly TLR4摹等位基因坦桑尼亚人具有较低风险，沙眼疾病。

介绍

沙眼疾病的特征是革兰氏阴性反复发作Chlamydia trachomtis（CT）感染。感染导致慢性炎症和免疫纤维发生过程，导致结膜瘢痕和致盲尖叫[1]。全球8400万个人有活跃的感染;据估计，120万据估计有视觉损害，并且有3％的盲目[2,3]。眼部疾病通过五个阶段进行，其可能与严重程度的增加。这些阶段包括毛囊炎症，卵泡（TF），气管炎症，强烈（Ti），肱骨疤痕（TS），肱骨序列（TT）和角膜透明度（CO）。根据这种分类，前两级TF和Ti代表急性感染，而另外三个等级代表疾病的慢性阶段[4,5]。

延长的炎症可能导致TS和TT。虽然许多人被CT感染，但只有3％的人会产生致盲的尖叫声。此外，大多数感染是无症状的，证据表明，感染术后疾病可能存在疾病[6]。这可能表明宿主遗传因子可能在调节对CT的炎症反应方面发挥重要作用，从而确定了沙眼疾病的发病机制。对细菌感染的免疫反应的候选基因是研究其遗传多态性的理想靶标及其与CT发病机构的关系。

主要的组织相容性综合体（MHC）I类链相关基因A（云母）作为用于激活杀伤细胞C型凝集素的受体的配体的重要作用，表达的亚家族D（NKG2D）（天然杀手组2，成员D）受体在所有CD8αβT细胞的表面上，γΔT细胞和大多数NK细胞[7]。在正常条件下，云母分子的表达仅限于肠道和胸腺上皮[8]。当云母通过激活NKG2D接合时，后者用作细胞窘迫的信号传感器，并触发一系列免疫反应器机制，包括细胞细胞毒性，细胞因子分泌和细胞增殖[9]。欧洲生物信息学院迄今为止，有101个公认的人云母等位基因和41个不同的MICB等位基因[10,11]。云母基因的外显子5中的微卫星多态性由基于GCT / AGC三联体重复单元的数量（等位基因A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10）和另外的核苷酸G /的存在，包括八个等位基因C insertion (allele A5.1) [12-14].Microsatellite polymorphisms of the MICA have been shown to be associated with immunologically-mediated diseases such as the chronic systemic inflammatory disorder Behcet’s disease [15].

Toll样受体4（TLR4）是脂多糖（LPS）的一种模式识别受体[16,17]，已被证明可诱导炎症反应相关基因的表达[18,19]。感染Ct后，细菌LPS与LPS结合蛋白（LBP）结合并转移到由CD14、TLR4和适配器分子MD2组成的受体复合物。该复合物将启动信号转导级联反应，导致促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子α（TNF-α））通过转录因子核因子（NFκB）释放[20]。几种单核苷酸多态性据报道，TLR4中的（SNPs）通过降低对LPS的亲和力来调节对LPS的反应[21]。上皮细胞对Ct LPS的反应是NF-κB的核转位，这表明信号通过与TLR4和CD14的相互作用发生，导致促炎细胞因子的释放[22].在人类TLR4基因[23]中已鉴定出29个SNP。其中，Asp299Gly（rs4986790）多态性已被证明可导致人类肺泡巨噬细胞和气道上皮细胞对LPS的低反应性[24].携带Asp299Gly TLR4等位基因的个体具有较低水平的促炎细胞因子、急性期反应物和可溶性粘附分子，如白细胞介素6和纤维蛋白原[25]。

鉴于炎症和先天免疫与沙眼感染的发病机制密切相关，而且TLR4和MICA的遗传变异影响先天免疫反应，这项研究的目的是确定TLR4 asp29gly和MICA微卫星多态性是否有助于坦桑尼亚人群沙眼疾病的易感和严重程度。

材料和方法

根据赫尔辛基宣言，在1996年获得明智的同意，并根据赫尔辛基宣言，约翰霍普金斯大学批准了约翰霍普金斯大学的样本，在约翰霍普金斯大学批准的IRB议定书中，用于患有沙眼患者的免疫原性研究来自坦桑尼亚。我们之前发布了来自这些样本的第一组数据[26]。所有成年人招募的患者都有书面同意书，而未成年人则代表他们的父母或监护人签署。

研究参与者

本研究包括两个主题群。首先是Trichiaisis研究组（TSG），其受试者从1989年开始的纵向研究中剔除，妇女瘢痕和蓟病的发展（n = 4932）[27]。在1996年，186年的子集和186年未感染的妇女随机选中来自坦桑尼亚孔东区孔东区11个村庄的16岁及以上16岁以上的基于人口的妇女和女孩样本[28] [28]。在1999年的随访中，感染了74个受试者，未染了85名受试者;73％的受试者在1996年和1999年中感染了同样的衣原体OMPA Genovar。慢性感染的人更有可能于1996年患有TriChiAsis，Scarring和活跃的沙眼[28,29] .Overall，有127个样品，DNA适合于122分析。患者是妇女和女孩患者±炎症性沙眼（Ti）（n = 21），并对照组是患有无或最小疾病的女性和女孩（非炎症，非炎症滤泡沙眼，有或没有感染的[n = 77]）。

在第二组，即家庭沙眼研究（FTS）中，选择了来自一个村庄的15个家庭，因为他们在一年中的三个时间点（n=15）持续感染儿童（先证者）。OMP.基因分型数据表明，这可能是同一株[30]持续感染或再次感染，提示无法产生保护反应。这些孩子构成了案件。对照组是他们的父母(n=12)和兄弟姐妹(n=40)，他们有轻微或没有疾病(也就是说，父母双方都有毛囊，但没有对照组有炎症、瘢痕或倒睫)。

使用简化的世界健康组织临床分级方案进行分类，如下所示：没有如下：≥5卵泡，≥5卵泡，每个卵泡沙眼（TF），≥50％的正常深塔血管模糊由于上部t骨膜结膜的炎症增稠作为炎症性沙眼（Ti±TF），并且至少1个睫毛触摸角膜或近期移除睫状体的证据，作为TrichiaSis（TT）[31]。

衣原体DNA

使用先前发表和验证的聚合酶链反应酶免疫分析法检测MOMP-1基因的保守区域C. Thachomatis.感染裂解的T型Trsal结膜拭子[32]。本研究还描述了眼样的收集和加工。每个第五个PCR样品由插入PCR缓冲液的拭子由该领域中的采样器组成。污染率为0.1％。

DNA提取

DNA的提取在之前的出版物[26]中描述。1999年，使用无菌尼龙细胞学刷(Medical Packaging Corp, Camarillo CA)实地从口腔黏膜获得DNA样本。使用这种方法是因为当时外周血单个核细胞很难获得，而且这种方法已被证明适用于不同的遗传分析方法。刷子在颊部表面轻轻旋转，然后放入不同的信封，并钉在参与者的数据表和同意表上。样品在多孔的包膜中干燥，这有助于DNA的保存。将细胞学刷置于0.6 ml 50mm NaOH和0.2 mM EDTA中，80℃孵育10分钟，冷却至25℃。然后轻轻地搅动这些刷子并将其移除以释放DNA。用50µl 1 M Tris-Cl中和样品。为了更长时间的储存，在裂解液中加入等量的90%甘油/水，并在-80°C保存。

为了消除任何悬浮的蛋白质和RNA，使用QIAAMP（QIAGEN INC.，VALENCIA CA）进一步纯化所有DNA样品。简而言之，将400μl保存的裂解物置于含有20μl蛋白酶K的2mL微量离心管中。然后将管在56℃下孵育10分钟，然后加入400μl乙醇（96-100％）到样品。将700μL从前一步骤中的混合物施加到QIAMAM旋转柱上，并以6000×g（8000rpm）离心1分钟。将QIAMAM旋转柱置于清洁的2mL收集管中，并且安全丢弃滤液。重复离心步骤后，将500μlAW1缓冲液加入到旋转柱中，并以6000×g（8000rpm）进行离心1分钟。用AW2缓冲液重复该步骤。在最后一步中，将齐匹马旋转柱置于清洁的1.5ml微量离心管中，加入150μl的AE缓冲液，然后在室温下孵育1分钟，然后以6000×g（8000rpm）离心1分钟。将纯化的DNA储存在-20℃。

限制性片段长度多态性（RFLP）

通过设计来自多态性位点的区域的引物并将正常和突变等位基因区分在琼脂糖凝胶上的区域和突变等位基因来选择TLR4Asp299Gly多态性。该程序根据Lorenz等人进行。[33]。改变前后引物序列以在次要等位基因中产生限制性位点。以下引物对用于TLR4 ASP299GLY，前进5“-GattagcatactAggact ActacctcTCTG-3”和反向5“ - 凝固至关重要GaaaAGCATTCCCAC-3”。向前引物中下划线的碱表明核苷酸改变以产生NCOI（TLR4ASP299GLY）限制性位点。使用铂Taq®PCR试剂盒（Applied Biosystems，Foster City，Ca，USA）进行反应。聚合酶链反应（PCR）在总体积为33μL（20至60ng基因组DNA，0.5UTaq酶DNA聚合酶，10pmol的每种引物，10毫摩尔的每种dNTP，和50毫摩尔的MgCl₂．反应是在96孔GeneAmp上进行的^®PCR系统9700（应用生物系统，福斯特城，CA USA）使用以下条件：94°C持续1分钟，然后30°C为30 s，55°C为30 s，72°C为72°C）。使用限制酶的八个产生的PCR产物的八个微升的过夜消化，并使用4％琼脂糖凝胶电泳系统（BMA，Rockland，Me，USA）分析以确定TLR4等位基因。

微卫星云母

为了分析MICA基因TM区的微卫星重复多态性，在[34]之前描述了以下引物：正向MICAF:5'-CTTTTTCAGGGAAGTGC-3'和反向MICA5R:5'-CCTTACATCTC-CAGAAAACTGC-3'。正向引物在5'端用6-FAM（加利福尼亚州福斯特市PE生物系统公司）标记。PCR反应使用Ampli-Taq-Gold进行^®PCR试剂盒(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)。共25µL(5µL, 20 ~ 60 ng基因组DNA, 0.5 U Taq DNA聚合酶，每引物10 pmol，每dNTP 10 mmol, 25 mmol MgCl)进行PCR₂．反应加载在96孔GeneAmp上^®PCR系统9700（应用生物系统，福斯特城，CA USA）使用以下条件：94°C持续2分钟，然后30℃为94℃，1分钟，55°C持续1分钟，72°C 2分钟．为了确定MicaGeNE的TM区域中的三态重复的数量，将1μl合并的PCR产物与10μl甲酰胺混合，并在95℃下变性5分钟。然后将样品置于冰上至少5分钟，之后将它们装载到ABI Prism 3100（应用生物系统，福斯特城，CA USA）上。使用Genescan分析了ABI 3100生成的数据^®分析软件。其算法自动识别和尺寸相对于内部尺寸标准，以及提供峰面积和峰值高度信息。基因扫描软件的结果进行了使用基因杆进口和过滤^®软件提供最终结果，例如等位基因呼叫和自动桌面建筑。

统计分析

统计分析均使用SAS / STAT？软件，版本9.1（SAS公司，卡里，NC）进行。在学科特点的差异用卡方或Fisher的分类值或由学生t检验，连续变量精确检验。哈迪Weinberg平衡（HWE）通过比较基因型频率使用卡方观察到的基因型频率使用对照受试者来计算。对于每个SNP基因型，使用测试共显性，显性，隐性和日志添加剂进行遗传模型。无条件逻辑回归模型来计算比值比（OR）和95％置信区间基因型，以估计对沙眼风险在控制了年龄的SNP存在的影响。双面p值≤0.05被认为是统计学显著。与缺失值参与者从分析中省略。使用统计分析包R（朗讯科技，新泽西州Murray Hill）进行遗传建模。

结果

的MICA-A9等位基因被发现是在两个TI（OR = 0.63 95％CI：0.4164-0.9532，p值= 0.0520）统计学显著和TT（OR = 0.53 95％CI：0.3306-0.8496，p值= 0.0239）基团时相比于对照组（TN）（表1）。

表格1：MICA微卫星等位基因与沙眼TI和TT临床表型的关系

当将MICA-A9基因型频率分布与其余MIC-A等位基因进行比较时，我们发现，与对照组相比，它与倒滴虫(TT)的发生显著相关(OR=2.324 95% CI: 1.167 -4.548, p=0.016;表2)。此外，MICA-A9杂合子和纯合子的受试者的相对风险增加。结果显示，在TT患者中MICA A9等位基因缺失时，风险增加了3倍(OR=1.549 95% CI: 1.104-2.017, p=0.016;(表2)表明在种群中具有保护作用。

表2：Ti和TT临床表型的基因型频率和TT临床表型的沙眼X：等位基因除A9之外。显着的p值（<0.05）

所述TLR4 A等位基因频率是显著更高炎性沙眼例（OR = 6.350，95％CI：1.167-34.538，p值= 0.0410），而TLR G等位基因在对照组（OR = 0.160 95％CI更高：0.029- 0.870，p值= 0.0410;表3）。等位基因频率和基因型频率没有TT患者与健康对照之间显著不同，而TI组TLR4阿中/ A为在箱子显著越高，杂合度为在对照组（表4）。

表3:TLR4 ASP299GLY与坦桑尼亚沙眼的等位基因

表4：TLR4 ASP299GLY基因型与坦桑尼亚沙眼的基因型

讨论

这里提供的数据表明，人类MICA微卫星第5外显子和TLR4 Asp299Gly的基因组变异与人类病原体Ct感染引起的结膜炎症反应有关。致病环境是导致先天免疫系统基因遗传组成变化的进化途径的主要决定因素。TLR4和MICA的多态性就是这些变化的例子，并且与细菌感染的炎症反应生物学有关[35,36]。MICA与人类CD8+T细胞、γδT细胞和NK细胞上表达的NKG2D激活受体相互作用[7]。已知MICA可触发NK细胞，并通过与这些细胞上表达的NKG2D结合，共同刺激一些γδT细胞和抗原特异性αβCD8+T细胞。在αβCD8 T细胞中，NKG2D/MIC结合传递一种协同刺激信号，补充靶细胞上TCR介导的抗原识别。Allez等人[37]提供的证据表明，从克罗恩病和炎症性肠病患者分离的肠上皮细胞上MICA表达显著增加，这表明MICA在应激上皮细胞的炎症反应中起作用。Mei等人[38]研究了MICA等位基因的多态性胞外结构域与导致女性输卵管不孕的生殖道Ct之间的关联。数据表明，MICA位点可能改变宿主对Ct感染的炎症反应。在这项研究中，发现健康受试者中MIC-A9等位基因频率更高，这表明具有保护作用。Mok等人[39]报道了MICA-A9在韩国受试者类风湿性关节炎易感性中的可能保护作用。此外，此前有报道称，在西班牙人群中，MICA-A9等位基因可能对IDDM和乳糜泻具有保护作用[40,41]。这表明表达MICA-A9分子的细胞可能被γδT细胞、CD8+αβT细胞和NK细胞正确识别，所有这些细胞都可能在克服衣原体感染和随后解决沙眼疾病方面发挥作用。

在不同人群中，编码TLR4胞外结构域结构修饰的多态性[24,42]与细菌感染[43-45]的显著关联，为这一关键的先天免疫信号分子在响应革兰氏阴性细菌感染中的作用提供了强有力的证据。在我们的研究中，发现TLR4 G等位基因具有保护作用(p=0.0410)，而A等位基因在TI表型中具有易感性(p=0.0404和0.0410)。预测模型研究[24,46]表明，该SNP位于TLR4蛋白的结合区域，SNP的遗传会干扰构象变化，可能会改变TLR4与MD2等其他分子的相互作用，这是信号转导所必需的。与A/A纯合基因型相比，TLR4 A/G基因型在炎症性沙眼中具有保护作用。在这项研究中，对MICA-A9杂合子也发现了类似的结果，该结果在坦桑尼亚人群中相对较高，并且随着健康对照组MICA-A9基因型杂合子和纯合子率的降低，风险增加。杂合子优势[47]理论常被用来解释在自然群体中发现的遗传变异，这可能解释了MICA-A9杂合子的保护作用。我们的结果表明，MICA-A9和TLR4 asp29gly杂合度可能在坦桑尼亚沙眼流行的人群中提供选择优势。

总之，我们的研究结果表明，云母和TLR4可能与宿主免疫与沙眼病和亚临床表型相关联。由于他们的等位基因在个体中变化并且可能赋予可变疾病敏感性，了解云母和TLR4等位基因在宿主炎症反应中发挥的显着作用可用于炎症性疾病的研究研究。我们的结果表明，携带主题-A9和ASP299GLY TLR4 G等位基因的坦桑尼亚人对沙眼疾病的风险较低。进一步调查可以专注于这些多态性对激活炎症反应的活性机理的结构功能关系，对CT感染的激发瘤。

作者捐款

MA:撰写论文并进行分析。

MK，AR，VA，PF-H，HB已经分析数据。

GD，NB，TQ设计了这项研究。

由

国家卫生院校/国家过敏和传染病研究所授予RR03048;国家健康研究院/国家研究资源中心授予2G12RR003048;和国家人类基因组中心为非洲侨民，霍华德大学，华盛顿特区。

机构审查委员会声明

这项研究得到了约翰·霍普金斯大学机构审查委员会的批准。

知情同意声明

根据《赫尔辛基宣言》，1996年获得了免疫遗传学研究的知情同意。

致谢

作者感谢Harran Mkocha和孔武沙眼工程，为野外组成部分和弗吉尼亚特纳和Sidney Katala组装女性队列的原始Trichiaisis，也非常感谢Gaurav Tripathi和Abubaker Sidahmed为他们的稿件评论。

利益冲突

没有什么可以披露的

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文章信息

文章类型：研究文章

引文：Abbas M，Berka N，Khraiwesh M，Ramadan A，Victor A等人。（2016）TLR4和云母的遗传多态性与坦桑尼亚的沙眼疾病的严重程度有关。AutoImmun Infec Dis 2（3）：DOI http://dx.doi.org/10.16966/2470-1025.116

版权：©2016 Abbas M.这是一篇基于创作共用署名许可条款发布的开放获取的文章，该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版历史：

收到的日期：2016年5月3日

接受日期：2016年5月25日

发布日期：03 2016年6月03日