摘要

背景和目的:接受造血干细胞移植(HSCT)的患者可能存在维生素D水平低的情况，原因是阳光照射减少、膳食维生素D减少、使用皮质类固醇、有限的户外活动、防晒霜使用和口服摄入量减少。移植物抗宿主病(GVHD)是造血干细胞移植的常见并发症。本研究的目的是研究25羟基维生素D (25- oh VD)水平与接受造血干细胞移植患者急性移植物抗宿主病(GVHD)和移植时间的关系。

方法:本横断面研究回顾了2012年5月至2014年1月连续接受HSCT的所有患者的病历，以及在HSCT后三个月的随访。在住院第一天测量并登记血清25-OH VD水平，以及人体测量数据。研究了这些变量与急性GVHD的关系。

结果:在研究期间，纳入本研究的72例接受造血干细胞移植的成年患者中，15%在住院的第30天确诊为急性移植物抗宿主病(GVHD)，大多数患者维生素D不足或缺乏。维生素D水平从3 ng/ml到53 ng/ml不等。较高的维生素D水平与较短的移植时间相关(p< 005)。急性移植物抗宿主病(GVHD)和维生素D血清水平(40)之间没有显著的相关性。证实了肥胖和维生素D缺乏之间具有统计学意义的关联(p=0.048)。

结论:在本研究中，没有发现HSCT患者住院第一天的血清维生素D水平与急性GVHD之间的关联，可能是由于本样本中急性GVHD的患病率较低。较高的45维生素D水平与较短的移植时间相关(p<0.005)。

关键字

维生素D;造血干细胞移植;身体质量指数

介绍

维生素D (VD)可降低造血干细胞移植中慢性移植物抗宿主病(GVHD)的发生率和死亡率。造血干细胞移植的发病率和死亡率与感染、器官系统毒性、GVHD和复发性疾病[1]有关。

VD是一种营养素，其来源可以是依赖于uvb的内源性生产、补充剂和膳食摄入[2,3]。在饮食中，VD存在于天然的非强化产品中，如脂肪多的鱼(鲑鱼、鲭鱼、沙丁鱼、鱼肝油)或某些类型的蘑菇(香菇)，它们有相应数量的两种主要形式之一，胆钙化醇或麦角钙化醇[3]。

在人体皮肤中，7-二氢胆固醇暴露在阳光下(UVB 290-315)合成胆钙化醇。胆钙化醇在生物上是不活跃的，并能立即与VD结合蛋白或白蛋白结合。因此，VD3在肝脏代谢为25-羟基VD3，由CYP2R1和CYP27A1酶催化。在肾脏中以其生物活性形式1,25- dyhydroxyvd3通过酶1-α-水解酶(CYP27B1)形成，该酶在甲状旁腺激素和磷脂激素成纤维细胞生长因子23 (FGF-23)的严格控制下[2,3]。

VD缺乏(VDD)可导致骨软化、骨痛、肌肉无力、疲劳和骨折风险增加，并加速或加剧骨质减少和骨质疏松。它可以由皮肤合成减少、胃肠道吸收减少以及遗传或获得性代谢紊乱引起。此外，肝功能衰竭和慢性肾脏疾病可导致VD合成减少，抗惊厥药、糖皮质激素、抗排斥药物可使VD[4]分解代谢增加。

成人VD缺乏的主要原因是阳光照射不足。防晒系数为30的防晒霜可将皮肤中VD的合成减少95%以上。天生深色皮肤的人有天然的防晒能力，与白皮肤的人相比，他们至少需要3到5倍的暴露时间才能产生同样数量的VD。

此外，肥胖、吸收不良综合征、减肥和胃肠手术、药物(如抗惊厥药和艾滋病/艾滋病药物)、慢性肉芽肿形成障碍、淋巴瘤和原发性甲状旁腺功能亢进是VDD[5]的高危因素。VD的作用是:[3,6-9]

矿物质代谢与骨骼健康:VD促进肠道钙、磷酸盐吸收，促进破骨细胞分化和骨钙重吸收，促进骨基质矿化。

发展的疾病:它与心血管疾病、癌症和自身免疫性疾病(如1型糖尿病、多发性硬化和炎症性肠病)有关。

调节宿主免疫应答和预防自身免疫:与Th1细胞因子相比，VD抑制DC成熟，使t细胞群体向Th2表达极化，并钝化对DC刺激的异体t细胞增殖。VD增加IDO(一种负责色氨酸代谢的酶)的表达(在耐受DCs时上调)。它可以预防GVHD。

VD受体在各种造血前体以及单核细胞、一些胸腺细胞、活性B和T淋巴细胞上表达。它的作用是由视黄酸受体/视黄酸X受体结合增强的。

血液病的抗肿瘤治疗:VD可参与分化受阻的成髓细胞向成熟血细胞的转化，主要作用于骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。

同种异体移植中免疫反应的调节:VD受体可影响造血干细胞移植后的免疫重建，降低感染风险，降低移植物抗宿主病及作用。

接受HSCT可能25-OH VD水平低的患者,因为减少暴露于阳光,VDD的主要原因[5],延长住院时间,减少膳食VD,使用糖皮质激素,户外活动有限,使用防晒霜,减少口腔摄入引起的胃肠治疗毒性[4、10]。此外，胃肠移植物抗宿主病(GVHD)限制了VD的吸收。HSCT过程中服用的某些药物可增加VD分解代谢，改变肾脏和肾功能[4]。

移植物抗宿主病(GVHD)是造血干细胞移植中一个重要且常见的并发症，是决定移植后发病率、生活质量和存活[11]的主要因素。急性ghvd，在造血干细胞移植的前3个月内发生，以炎症性皮炎、肝炎和肠炎[11]为特征。

考虑到维生素D在血液病和造血干细胞移植中的作用，本研究提出的假设是，低水平的维生素D可能与较高的急性移植物抗宿主病频率有关，因为高水平的维生素D可能与较短的125移植时间有关。

因此，我们的目的是研究接受造血干细胞移植患者住院第一天的血清维生素D水平，以研究维生素D水平与急性gvhd (a-GVHD)以及与移植时间的关系。

方法

病人

在这项观察性横断面研究中，我们分析了2012年5月至2014年1月在巴西São保罗阿尔伯特爱因斯坦医院血液学和骨髓移植中心接受HSCT的72例患者前3个月的情况。参与研究的患者特征见表1。排除年龄在18岁以下的患者。在我们的研究中，没有皮肤黝黑的病人，只有皮肤白皙的病人。

所有患者均用校准过的数字秤称体重至0.05 kg，用视距计测量身高至0.1 cm。体重指数(BMI)的计算方法为体重(kg)除以身高(m)的平方。

所有患者按BMI (kg/m)进行分组²) <65岁4组:<18.5岁为营养不良;正常介于18.4至24.9之间;25 - 29.9超重;> 30肥胖。3组≥65岁患者:<21.9 kg/m²营养不良;22-正常26.9 kg/m2;> 27公斤/米²随着肥胖[12]。

在接受HSCT的成年患者(≥18岁)住院第一天测定血清25-OH VD水平。在住院的第二天，检查结果就出来了。纳入所有类型的HSCT患者。作为回顾性研究，我们不知道治疗后的血清25-OH VD水平。

血清25-OH VD水平

定量25(OH) D的方法为ECL罗氏诊断^®。这是一个自动化的竞争性免疫分析，包括样品前处理，以解耦你的维生素D结合蛋白。本研究中VDD定义为25(OH) D≤20 ng/ml, VD不足21-29 ng/ml, VD正常≥30 ng/ml[5]。

从VD血清[5]水平评估的第二天起，所有VDD患者每周服用维生素D3 50.000 UI，不足患者每周服用维生素D3 10.000 UI。

a-GVHD

血液学家团队负责诊断这些患者的a-GHVD。a-GHVD的诊断是基于症状、检查和/或活检[13]。

数据分析

定性变量采用绝对频率和百分比进行描述性分析，数值变量采用均值和标准差、四分位数、最小值和最大值。定性变量之间的相关性通过卡方检验或Fisher精确检验进行评估。分析使用SPSS (SPSS Inc.)进行。SPSS Statistics 2008发布于165 Windows，版本17.0 Chicago: SPSS Inc.)，显著性水平为5%。估计的最小样本量考虑到主要目标，以及这个估计的95%置信区间的范围。考虑到10%的绝对准确性，至少需要60个病人。

结果

本研究共观察72例成年患者，年龄在18 - 74岁之间，多数(77.8%)年龄小于65岁。其中男性占59.7%，BMI正常者占41.7%，超重者占30.6%，肥胖者占25.6%，营养不良者占2.8%。(表1)。

15%的患者在住院的头30天被诊断出了a-GVHD，而82%的患者没有在同一时间被诊断出。a-GVHD与VD血清水平无显著相关性。

平均移植时间为14.5天(±5.3天)，且与血清维生素D水平有关，较高的VD水平与较短的移植时间有关(p< 005)。

最常见的是自体造血干细胞移植，占45.9%。67.6%的人缺乏维生素D, 16.9%的人缺乏维生素D(表1)。

		n	％
上了年纪的	< 65年	56	77.8%
	> = 65年	16	22.2%
	总计	72	100．0%
性	女	29	40.3%
	男性	43	59.7%
	总计	72	100．0%
HSCT的类型	同种异体无关	14	23.0%
	同种异体的相关	9	14.8%
	自体	28	45.9%
	同一性	10	16.4%
	总计	61	100．0%
BMI (kg / m2)	正常的	30.	41.7%
	超重	22	30.6%
	肥胖	18	25.0%
	营养不良的	2	2.8%
	总计	72	100．0%
血清维生素D水平(ng/ml)	> = 30:正常	11	15日,5%
	11-29: Insuficiency	48	67年,6%
	< 10:缺	12	16日,9%
	总计	72	100．0%

表格1：样品的特性

25-OH VD值的变化，我们观察到最小值为3 ng/ml，最大值为53.0 ng/ml(表2)。

	中位数	最大	最低	1日四分位数	3日四分位数
年龄(年)	54	74	18	39	64
体重(公斤)	77.6	137.1	35.0	66.2	87.7
BMI (kg / m2)	25.8	39.6	15．5	23．3	29.0
血清维生素D水平(ng/ml)	19．2	53.0	3．0	13．1	27．0

表2:样本描述

我们观察到肥胖和维生素D缺乏之间有统计学意义的关系，因为在肥胖人群中维生素D缺乏和不足的范围更大(p=0.048)。我们发现在2012年和2013/2014年VDD的比率有所变化，而正常比例增加，残疾人比例增加，维生素D不足患者比例减少(p<0.005 -表3)。

		一年				p
		2012		2013/2014
		n	％	n	％
维生素D 缺乏	> = 30:正常	1	3.1%	10	25.6%	0.004 *
	11-29:不足	28	87.5%	20.	51.3%
	< 10:缺	3.	9.4%	9	23.1%
#皮尔逊卡方检验。*: Fisher精确测试

表3:维生素D缺乏的演变

在HSCT的类型中，单倍同源型和自体同源型之间VDD的比例最大(表4)。

		T特点HSCT的								p
		同种异体的不相关的		同种异体的相关的		自体		同一性
		n	％	n	％	n	％	n	％
VD血清水平(ng/ml)	> = 30:正常	4	28.6%	1	11.1%	3.	11.1%	1	10.0%	0.737 *
	29-11:不足	8	57.1%	6	66.7%	20.	74.1%	6	60.0%
	< 10:缺	2	14.3%	2	22.2%	4	14.8%	3.	30.0%
	总计	14	100．0%	9	100．0%	27	100．0%	10	100．0%
	*: Fisher精确测试

表4:维生素D缺乏与造血干细胞移植类型的关系

淋巴瘤患者VDD发生率最高(41.7%)，而25-OH VD≤20的患者为100%。骨髓瘤患者不全率最高(表5)。

		血液疾病
		白血病		淋巴瘤		骨髓瘤		其他
		n	％	n	％	n	％	n	％
VD血清水平(ng/ml)	> = 30:正常	5	16.7%	0	0．0%	2	11.1%	4	36.4%
	11-29:不足	21	70.0%	7	58.3%	14	77.8%	6	54.5%
	< 10:缺	4	13.3%	5	41.7%	2	11.1%	1	9.1%
	总计	30.	100．0%	12	100．0%	18	100．0%	11	100．0%

表5:血液病引起的维生素D缺乏

讨论

流行病学研究表明，血清维生素D水平较高与较低的癌症发病率和/或严重程度和/或死亡率相关，如前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌、胰腺癌[14]。

血清维生素D水平与BMI≥30 kg/m呈负相关²，因为身体脂肪绑架脂溶性维生素[5]。在我们的研究中，我们发现肥胖患者VDD更多，对于HSCT，这组患者发生GVHD的风险更高[15-17]。移植物抗宿主病是HSCT[18]成功的主要障碍。此外，HSCT患者在进行HSCT时必须避免日晒，GVHD或细菌过度生长导致胃肠道吸收能力改变，胆酸和胰酶不足等因素均可导致VDD[19]。

我们没有发现25-OH VD血清水平和a- gvhd之间的联系，然而，我们所有的患者在VDD诊断后都接受了治疗，出于道德原因，我们没有一个不治疗的缺陷组作为对照组。除此之外，在我们的样本中，我们发现a-GVHD的患病率很低。我们的a-GVHD患病率(15%)低于其他研究(20-50%)[9]。虽然VD在慢性GVHD中的作用研究得更好，但也许VD在a-GVHD中具有保护因子。在我们的研究中，25-OH VD水平较高的患者移植时间较短。然而，它可能是由几个因素造成的，包括a-GVHD的低流行率。

在我们的研究中，我们发现淋巴瘤患者中VDD的发生率很高，其他关于霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的研究也评估了这种相关性[20,21]。

目前尚无VDD与HSCT类型相关的研究，但在我们的研究中，单倍同源自体血清25-OH VD水平较低。

2012年和2013/4年血清25-OH VD水平有显著差异。虽然我们没有改变任何诊断和补充维生素D的方案，但HSCT团队的所有成员(血液学家、护士、营养师等)都被告知了不同类别和研究方案的HSCT患者高VD水平的好处。因此，2013/4年有更多的患者诊断出VDD，并在HSCT前接受了治疗，改变了我们样本中VDD的发生率。

本研究的局限性包括回顾性设计和短暂随访，但我们的目的是评估a- gvhd。在最初的3个月里，我们确定病人与VD治疗相关的粘连，之后就不可能了。

尽管如此，我们的低患病率a-GVHD是有趣的，与肥胖、淋巴瘤和25-OH VD血清水平的移植有可能强调HSCT中的VDD治疗。

结论

在这项研究中，我们发现高水平的VD有更短的时间内移植物。HSCT患者VDD的预防和治疗简单、经济，可改善移植效果，减少并发症。我们的研究结果将促进进一步研究VD和a-GVHD之间的关系。

的利益冲突

一个也没有。

金融支持

一个也没有。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:Pereira AZ, da Silva Victor E, da Silva Barban JB, Ribeiro AAF, Marchini JS, et al.(2016)造血干细胞移植(HSCT)患者急性移植物抗宿主病和血清维生素D水平。J Blood Disord Med 1(3) doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.112

版权:©2016 Pereira AZ等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2016年5月09

接受日期:2016年10月26日

发表日期:2016年10月31日