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aritcle类型：社论

引用:Rovigatti U(2016)分子肿瘤学和前列腺癌的教训:庆祝P. Rous和C. Huggins获得诺贝尔奖50周年。Int J Cancer Res Mol Mech 3(1): doi http://dx.doi。org/10.16966/2381 e102——3318.

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出版的历史:

收到的日期：2016年4月23日

接受日期:2016年5月12日

发表日期:2016年5月18日

在癌症研究（CR）活动的快速上，NGS和-OMICS的高吞吐量技术和数据的积累，一些里程碑在我们对癌症的理解中可能很容易跳过我们的注意。今年从1966年的两名诺贝尔奖项的转让来了50年：到Peyton rous和Charles Huggins [1-4]。一些反思可能是值得的，因为他们也会影响今天的症状状态。首先，这两个肯定是1966年作为“奇怪的夫妇”[5]。来自洛克菲勒大学的庆祝病毒学家和免疫学家（当时学院），ROUS-87的工作在那个时间表，这几乎没有与芝加哥大学加拿大内分泌学家Huggins的临床突破分享。虽然来自广泛不同的药物（微生物学和手术），但它们都知道并互相尊重[2]。此外，这两个CR巨头肯定重叠在他们的信念中，即研究直觉和科学的聪明才智和发现是基于科学的任何进一步发展的基础。

劳斯的发现是在他进入洛克菲勒大学的同一年(1909年)做出的，当时普利茅斯的一只特殊品种的母鸡引起了他的注意，因为一个农民看到了突出的翅膀肉瘤。他不仅可以用分离的细胞转移肿瘤，还可以用无细胞提取液并经过超滤，从而排除了整个细胞(甚至细菌)的转移，从而强烈暗示存在感染病毒。最初的论文发表在1911年的《实验医学杂志》上，随后发表了几篇描述该系统的附加报道[6-7]。然而，劳斯研究小组永远无法分离出该病毒，现在称为RSV，最终在1915年转移到其他相关的生物医学研究课题。尽管如此，他在20世纪30年代通过研究一种不同的病毒回到了病毒肿瘤学领域:兔乳头状瘤病毒，这是Shope在几年前从[8]分离出来的。只有几年后,从50年代开始,系统研究的RSV体内肿瘤发生和转换鸡细胞体外开始在实验室的r·杜尔贝科等伟大的先驱者在加利福尼亚和h·鲁宾,h . > h . Hanafusa·沃格特·杜斯伯格m .主教h . Varmus r·韦斯J. Svoboda等(关于该领域的优秀综述，见[9,10])。这最初导致Temin和Baltimore的实验室发现了逆转录酶，并最终在Bishop-Varmus的实验室从RSV病毒基因组中分离出了第一个致癌基因，受洗为SRC:这些发现还被授予了诺贝尔奖(1975年和1989年[11,12])，大多数情况下，一个叫做分子肿瘤学的新时代的诞生。

P. Rous在发现RSV后几年。C.哈金斯在实验室工作

30年后的1941年，C.哈金斯的开创性发现发表了，当时他和同事克拉伦斯·霍奇斯报告称，雄激素消融——无论是通过手术阉割，还是使用雌激素(芪雌酚)作为雄激素拮抗剂——都会导致前列腺癌(PCa)萎缩和消退。从第一次尝试开始，这种方法就非常成功，因为它让转移性PCa患者立即体验到由于肿瘤萎缩和最终萎缩而产生的巨大疼痛缓解和改善[3-4]。今天，我们知道PCa是一种相当懒惰的疾病，因此可以通过雄激素耗尽疗法(ADT)控制。不幸的是，在许多情况下，ADT或手术阉割之后会发生转移性阉割抵抗性前列腺癌(mCRPC)，这种情况我们目前没有治疗方案[13]。为了总结1966年诺贝尔奖的这对奇怪的夫妇分享的寓言，接下来的半个世纪显示了这两个发现是如何有很多的一致性，但它们在今天呈现了共同的困难或悬而未决的问题[5,14,15]。

我们所说的分子肿瘤学是由1911年P. Rous的开创性发现以及几年后H. Varmus和M. Bishop(以及其他许多人)的病人智慧创造出来的，他们最终对癌细胞的分子复杂性提供了一个合理的解释。在这类新的分子解释中，最受欢迎的是提出的“癌症的特征”。(临时)2000年和2011年的d·哈纳汉和r·温伯格的作品马赛克在2014年出版的《癌症生物学》(the Biology of Cancer)一书中[16-18]。毫无疑问,这样的分子改革从开创性的直觉开始，它具有巨大的优点——历史和认识论——将许多不同的病理学（至少50种）放在同一个保护伞下，我们称之为癌症。然而，正如稍后讨论的那样，今天很清楚，这一方法或模型也应该修改[14,15]。

正如之前所讨论的，今天我们可以以更快的速度在所谓的NGS时代[15]的加速技术进步中取得进展，尽管在前NGS时代[19]中也开始了对一般癌症和PCa特异性改变的详细描述。既然基本上所有的人类癌症都受到了这种革命的影响，那么哈金斯的发现，尤其是PCa，今天的意义是什么呢?1.PCa与其他肿瘤不同，因为它在人类癌症中显示了最低数量的点突变或SNVs(单核苷酸变异)(每MegaBase为0.33 /1.4)[20,21]。这已经与分子肿瘤学的一个长期接受的原则相矛盾:癌症可能只是由细胞周期/细胞控制的基本调节因子(所谓的癌症驱动因子)的点突变累积/累积引起的[14,22,23]。有趣的是，它也同意劳斯一贯且几乎是固执地捍卫的观点，即点突变与癌症的发病和进展关系不大[2,7]。2.在PCa中，点突变的缺乏通过拷贝数(CNAs)的广泛存在得到了充分补偿:在扩增中，MYC和基于“增大化现实”技术基因是最常见的，而一些被认为含有TSGs(肿瘤抑制基因)的区域也经常被删除(NKX3, PTEN, CDKN1B, RB1, TP53)[24]。3.PCa基因组的主要变化似乎是二分类的，大约50%包含重排TMPRSS2ETS家族的基因（雄激素响应性）和转录因子（E26转化特异性），而其他50％通常含有缺失CHD1或基因突变SPOP1[20,24-26]。4. PCA结果的主要问题之一，是他们证明的非常强烈的肿瘤异质性。例如，在通过Exome测序研究的两种患者的两个广泛的患者中，只有两个重叠基因突变> 15％（米-肿瘤异质性）[20]。有两项研究也证明了这一点内部-肿瘤异质性：在三分之四的患者中，Lindeberg等人[27]在同一PCa患者的不同结节中没有发现常见的体细胞突变，Boutros等人[28]也在同一患者的不同病灶中没有发现常见的CNA。

过去50年的快速演变基本上致力于最初出现为“奇数夫妇”的紧密相关性[5]。分子生物学或在这种情况下，分子肿瘤有很大促进了破译血清遗传和基因组像差，其中特别是癌症的癌症和PCA。这种范例可以进一步扩展到现今的明显“困难”，其表征分子肿瘤学（以及“标志性”视觉[17]）和MCRPC的治疗方法（由于这种形式的PCA，因此非常有限迅速可现力）[14,29]？尽管有压倒性的数据，但HOC无法提供对分子癌的完全和详尽的解释，因为它无法解释其起源，特别是其进展。该描述基于6-10个基本细胞途径的改变，这似乎受到遗传/表观遗传/染色体机制的影响。为什么未出现这种改变的问题，并没有向上游癌症机制衍生或衍射，但仅在他们的看护人（TSG）组分[15]中学。大多数情况下，目前尚不清楚为什么癌细胞如此容易进一步修改自己，因为它发生在肿瘤进展和化学疗法中。这种可塑性的显着后果是任何企图靶向基因治疗（TGT）的失败，因为它们不会治愈疾病，而是延迟其几周/月的进展[14,29]。这种普遍趋势是PCA的阐释，因为MCRPC即使在TGT干预率也是不可治区的[14]。 Furthermore, the landscape which emerges in mCRPC confirms genetic plasticity and capability of adapting to androgen deprivation (ADT) or other therapy [13,30]. The fact that up to 80% of these patients harbour基于“增大化现实”技术基因扩增基于“增大化现实”技术治疗前/在治疗前的患者中存在扩增，证实这些是治疗诱导的（ADT）DNA像差[31,32]。

劳斯·哈金斯的寓言和平行性在其最初的成功和今天的拖延中所传达的信息表明，我们不应该坐视不理，需要重新评估这些领域。为了理解这些领域，应该做出新的努力特殊悖论/矛盾，即肿瘤异质性和所谓的致癌基因成瘾。同时，在逻辑上也需要对ADT进行修订，因为在相当多的患者中，ADT会自然选择致死性mCRPC[14,33]。无论身在何处，即使是劳斯和哈金斯也会为关于癌症根本原因的新研究喝彩，因为他们知道洛克菲勒病毒学家的实验信念和芝加哥大学泌尿学家的座右铭:“探索是我们的事业”和“做出伟大的发现!”

参考文献

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