抽象的

背景:牙周炎会增加患癌症的风险。呼吸试验是检测小肠过度生长(SIBO)的常规方法。特异性挥发性有机化合物(VOC)可能首先使癌症的早期非侵入性检测成为可能，其次是特定细菌的标志物。

摘要目的:我们调查了PO的患者和癌症呼气的病史。

方法：根据3110例SIBO患者的数据进行回顾性流行病学研究;其中PO 453例，癌症病史208例，PO+SIBO+癌33例。研究检索65年记录患者PO + SIBO的案例报告,包括12个患者病史的癌症患者(组1),53从未经历过癌症(组2)。这65名患者,VOC经常被SPME-GC-SM发现10到12小时后禁食(T₀)和摄入糖后2小时(T₂h).血浆中透明质酸(HA)浓度(可能是严重慢性炎症的标志)也进行常规测量。有关于幽门螺杆菌和单纯疱疹感染的资料。

结果:研究了二甲基环丙烷/(甲苯+苯酚+1.3-戊二烯+1-丙醇)[DMCP/TPPP]在T₀使得能够区分第1组和第2组（0.50 ppm±0.26与0.28±0.17;p < 0.01)。[DMCP/TPPP]与T₀而在T₂H也有统计学意义(组1为0.15 PPM±0.21)与-0.07±0.20;p < 0.001)。HA在第1组更高(78.3±40.5 microg/l vs 37.7±19.6;p < 0.001)。

结论:DMCP / TPPP和HA水平可能是癌症的高危患者筛查有趣的标记。弯曲杆菌的含义应作进一步调查。

关键字

Dimethylcyclopropane;透明质酸;牙周炎;癌症

介绍

牙周炎(PO)涉及超过10%的人群[1]，并与癌症风险增加有关[2,3]。由口腔或小肠道失调引起的慢性炎症可能导致有害的相互作用和过早死亡[4,5]。

小肠过度生长(SIBO)的检测是基于呼吸测试，根据最近的[6]共识，在“评估常见胃肠病学问题”时，呼吸测试应作为常规检查。研究人员正在使用呼出的挥发性有机化合物进行癌症的早期非侵入性检测;尤其是消化、乳腺癌、甲状腺癌和前列腺癌[7-12]。

与PO相关的严重炎症和组织破坏的致病机制尚不清楚。然而，在PO[13]中，细菌蛋白酶将高分子量透明质酸切割成小片段的低分子量透明质酸(LMWHA)。我们在一项初步研究中报道，PO的严重程度与血浆HA水平的增加和腺癌[14]风险的增加有关。

低分子血凝素可以增加内皮细胞的通透性，刺激肿瘤干细胞受体，促进癌细胞转移[15-18]。口腔病原体的透明质酸酶可能在PO相关癌症的发生中发挥作用。由于细菌可能具有特定的气体特征[19]，我们调查了SIBO+PO和严重相关疾病患者是否会呼出特定气体。据我们所知，目前还没有类似的研究。

材料和方法

对于丝博常规胃肠道协商的正常过程中收集的所有数据。

在数据收集前没有假设检验，在常规临床实践之外没有数据收集，在工作已经完成之前没有计划的数据分析。根据国际医学杂志编辑委员会(ICMJE)的说法，病例系列的流行病学回顾性分析因此不能被称为“研究”，也不需要获得旨在保护参与临床研究的人类的伦理委员会的批准。

纳入标准

所有患者均经历了呼吸试验和跨腹部超声，证实了SIBO。患者没有服用抗生素治疗或任何药物，可以在呼吸测试前至少4个月修饰消化流量。

由牙周病专家诊断为PO的患者。患者应根据法国“国家癌症研究所”的建议完成适当的癌症筛查(结肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌)。血浆透明质酸(HA)剂量。完整的病史，包括药物摄入。患者签署关于将收集的数据用于流行病学的书面同意书;和所有在胃肠科诊所就诊的病人一样。

排除标准

正在进行烟草滥用;缺乏透明质酸分析;缺乏呼吸测试或经腹部超声检查;在流行病学使用数据方面缺乏签署的同意。在过去4个月内曾接受抗生素治疗或任何可能改变消化系统流动的药物，以及曾接受牙周炎手术治疗。

气体分析

VOC的测量意味着PDMS / CAR，75μm上的气体集合的SPME-GC-MS（SUPELCO^®)用于捕获VOCs的纤维。病人在一个没有塑料部分的玻璃瓶中呼吸。冷凝物仍然在瓶的底部，同时空气被8mm玻璃管抽真空，其中包含纤维。分别在禁食后和摄入糖(果糖和海藻糖)后2小时采集2次样本。诊所的空气经过永久性的肝过滤和紫外线净化。每个工作日用两种不同的MX6检查两次没有VOC污染的情况^®设备(Gazdetect^®法国)。24小时内进行SPME-GC-SM分析。固相微萃取(SPME)支架由75微米厚的碳/聚二甲基硅氧烷(CAR/PDMS)纤维组成^®．将SPME纤维插入到患者吹10次以收集样本的玻璃瓶中。

采用气相色谱-质谱联用仪(Agilent®GC 7890A/MS 5975C)，配备Rxi 624 Sil柱(长60m ×内径250µm ×膜厚0.25µm) (Restek^®）。VOC识别与质谱行实现。对应于m的峰面积/每个分子的中的Z区的任意单位（AAU）估计。为相对极性的值根据雷查德C，等人归一化。

相关气体是根据以前关于人类呼吸中VOC的出版物选择的。乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯乙醇、间二甲苯、2-丙醇和对伞花烃被认为是环境污染物[19,20]。

通过我们的方法由于动态易于使用的设备而没有考虑到呼吸流 - 呼吸中乙醇的测量不被认为是可靠的[21]。据报道，丙酮是临床实践中的潜在标志物[22]。2-甲基丁烷（异戊烷）可以在人呼吸中找到[23]。1,3五烯可以通过属于人体肠道微生物的真菌产生[24]。二甲基环丙烷（DMCP）是肠道微生物的众所周知的副产品[25]。1-丙醇是相关的，以测量禁食[26]或肺癌的影响[27]。甲苯是一种众所周知的有趣气体，用于检测严重的人类疾病[28]。各种酚的高产率由肠细菌产生[29]。因此，这些气体选择用于统计分析。

统计数据

第一组包括SIBO、PO和有癌症病史的患者。第二组为无癌症病史的SIBO+PO患者。为了避免大的个体间波动，气体在T₀和T₂h，以宽值VOCs(宽VOC)为分子，轻值VOCs(低VOC)为分母，计算比例。采用SPME-GC-SM法检测了乙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯乙醇、间二甲苯、2-丙醇、对伞花烃、丙酮、2-甲基丁烷(异戊烷)、1,3戊二烯、二甲基环丙烷、1-丙醇、甲苯和苯酚。只有丙酮、2-甲基丁烷(异戊烷)、1,3戊二烯、二甲基环丙烷、1-丙醇、甲苯和苯酚被进一步分析。

气体被分成两组。第一组包括在T时个体间波动较大的注视₀或在T₂小时(标准偏差>2平均值):2-甲基丁烷(157,907±415,878)，二甲基环丙烷(85,839±307 163)和丙酮(569,139±1,673,014)。第二组注视包括在T时个体间低VOC波动的注视₀或T₂小时:1,3戊二烯(60,356±75,821)，1-丙醇(10,147±17,364)，甲苯(55297±65,925)，苯酚(58,617±98,145)。

比较组1和组2的总挥发性有机化合物/低挥发性有机化合物比值。(均数比较)计算T₀对T₂以及t之间的差异₀和T₂．均数比较采用独立样本T检验。由于组1的患者数量小于30，所以选择了Student-Fisher t检验。计算相关参数的特异性、假阳性率、阴性预测值、阳性预测值及ROC曲线(D/TPPP)。

结果

共纳入65例患者，其中组1 12例(表1)，组2 53例(表2)。比较组1和组2宽VOCs/低VOCs比值平均值(表3)。

耐心	临床单纯疱疹	透明质酸(µg/l)	幽门螺杆菌幽门	疾病
1	是的	105	是的	甲状腺癌
2	是的	75.	没有	结肠癌
3.	是的	32	是的	结肠癌
4	是的	58.	是的	前列腺癌
5	是的	109	是的	乳腺癌
6	是的	78.	没有	子宫子宫颈的癌
7	是的	68.	没有	甲状腺癌，子宫颈癌
8	没有	35	没有	甲状腺癌
9	是的	171.	没有	前列腺癌
10	是的	89.	是的	结肠癌
11	没有	25	没有	膝盖的骨巨细胞瘤
12	没有	95.	没有	甲状腺癌
意思是或 数量	9	78.3	5
SD或%	75％	40.5	41.7%

表1:SIBO+PO合并肿瘤患者(组1;12名患者)。
SIBO(小肠过度生长)+ PO(牙周炎)+癌症病史(以腺癌为主)患者。透明质酸含量高;几乎是正常范围(40µg/l)的两倍。

耐心	临床单纯疱疹	血浆的透明质酸酸(µg / l)	幽门螺杆菌幽门	疾病
1	没有	58.	是的	严重的代谢综合征（心肌梗塞，纳什）
2	没有	95.	没有	严重代谢综合征(糖尿病、NASH)
3.	没有	12	是的	帕金森氏病，银屑病，甲状腺炎
4	没有	50.	没有	严重代谢综合征(糖尿病、NASH)
5	是的	26	没有	纳什
6	是的	34	是的	幽门螺杆菌
7	是的	12	没有	食管炎
8	没有	65.	是的	甲状腺炎
9	是的	16	没有	荨麻疹湿疹疱疹酒精
10	没有	18	是的	未治疗的蛀牙，口腔无牙斑病变
11	是的	35	没有	轻度慢性阻塞性肺病、湿疹
12	没有	37	是的	甲状腺炎，湿疹
13	没有	50.	没有	结肠憩室病
14	没有	71.	是的	有毒的锥体束外的障碍
15	是的	30.	是的	超重
16	是的	48.	是的	骨质疏松症，Gastro十二指肠溃疡
17	是的	65.	是的	轻度肝脂肪变性，严重痤疮
18	没有	25	是的	白癜风，过敏
19	没有	22	没有	Zona，酒精
20.	没有	42	是的	Severeacne(异维甲酸),牛皮癣
21	是的	19	没有	甲状腺炎
22	没有	35	是的	纤维肌痛、牛皮癣
23	没有	12	没有	憩室病,甲状腺炎
24	是的	28	是的	牛皮癣、furonculosis
25	是的	50.	没有	控制HIV，荨麻疹
26	是的	19	没有	严重的疱疹,偏头痛
27	是的	45	是的	超重，银屑病，痤疮，口腔口疮病灶
28	没有	12	是的	白癜风
29	没有	56.	是的	超重，子宫内膜异位症，慢性鼻窦炎。
30.	没有	26	没有	Gougerot-Sjogren atrophicthyroiditis,骨质疏松症
31	没有	12	是的	严重痤疮(异维甲酸)，慢性鼻窦炎
32	没有	33	没有	受控代谢综合征，没有纳什
33	没有	17	没有	银屑病
34	是的	36	没有	超重，肝脏脂肪变性，没有纳什
35	没有	74.	是的	甲状腺炎
36	是的	46.	是的	肝脏脂肪变性，没有纳什，轻度牛皮癣
37	是的	39	没有	萎缩性甲状腺炎，花粉过敏
38	是的	65.	没有	湿疹、骨量减少
39	是的	14	是的	痤疮，鼻息肉
40	没有	45	是的	哮喘、脂溢
41	是的	51.	没有	腹泻
42	没有	12	没有	花粉过敏，超重，肝脏脂肪变性
43	没有	48.	没有	乏力，暗疮
44	没有	33	没有	肥胖，心律失常，葡萄糖耐受不良
45	没有	48.	是的	失调、腹痛
46.	是的	49.	是的	轻度牛皮癣
47.	没有	38	没有	骨质减少，控制桥本氏甲状腺炎
48.	没有	9	是的	抑郁,肝脂肪变性
49.	没有	24	没有	肝脏脂肪变性，花粉过敏
50.	是的	56.	没有	哮喘，温和的抑郁症
51.	是的	30.	是的	湿疹严重的胃食管反流
52.	是的	34	是的	荨麻疹，慢性鼻窦炎
53.	是的	72.	没有	生态失调，腹胀，腹痛
意思是或 数量	24	37.7	26
SD或%	45.3	19.6	49.1.

表2:患有SIBO + PO的患者，没有癌症（第2组; 53名患者）。
患有SIBO（小肠细胞肠过度养老液）+ PO（牙周炎）和癌症病史。透明质酸水平小于40μg/升。

	组1 (12例)	组2 （53例）	P值
T0
米	0.82±0.64	0.60±0.57	> 0.05
D	0.50±0.26	0.28±0.17	< 0.01
一个	3.48±3.46	2.26±2.20	> 0.05
M + D.	1.24±0.85	0.87±0.69	> 0.05
D +一个	3.91±3.58.	2.53±2.25	> 0.05
M + A.	4.30±3.95.	2.86±2.52	> 0.05
M + D +一个	4.73±4.07	3.13±2.59	> 0.05
T2小时
米	0.89±0.87	0.73±0.71	> 0.05
D	0.34±0.20	0.38±0.24	> 0.05
一个	2.82±2.61	1.9±1.29	> 0.05
M + D.	1.22±1.05	1.06±0.90	> 0.05
D +一个	3.15±2.73	2.23±1.47	> 0.05
M + A.	3.71±3.14	2.62±1.75	> 0.05
M + D +一个	4.04±3.28.	2.95±1.95	> 0.05
T0- t2小时
米	-0.07±0.23	-0.13±0.14	> 0.05
D	0.15±0.21	-0.07±0.20	< 0.001
一个	0.66±0.85	0.37±0.91	> 0.05
M + D.	0.02±0.20	-0.19±0.22	< 0.01
D +一个	0.76±0.84	0.30±0.78	> 0.05
M + A.	0.59±0.81	0.24±0.77	> 0.05
M + D +一个	0.69±0.79	0.17±0.65	> 0.05

表3:1组与2组间M/TPPP、D/TPPP、A/TPPP、(M+D)/TPPP、(D+A)/TPPP、(M+D+A)/TPPP比值比较

区分12组T0最可靠的比值是二甲基环戊烷/(甲苯+苯酚+1丙醇+戊二烯)(D/TPPP)(0.50±0.26)与0.28±0.17;p<0.01)或T₀和T₂(0.15±0.21与-0.07±0.20;p < 0.001)。

所有65名患者按比例进行分类为D / TPPP。计算灵敏度和假阳性率。图1显示了比率D / TPPP的ROC曲线。阈值接近0.灵敏度等于75％，假阳性率等于31.25％。阴性预测值为91.7%，阳性预测值为96.4%。Group1的患者具有高血浆浓度的HA（78.3±40.5 microg / L.与37.7±19.6;p < 0.001)。在1或2组的患者有感染的高比例相似幽门螺杆菌(HP)(分别为41.7%和49.1%;P <0.05)或临床单纯性疱疹(58.8%)与48%, p < 0.05)。

图1:D/TPPP比值的ROC曲线。
1组(有癌症病史)与2组(无癌症病史)的阈值接近于0。灵敏度为75%，假阳性率为31.25%。阴性预测值为91.7%，阳性预测值为96.4%。就简单筛选而言，这些值是令人满意的(AUC=0.814)。

讨论和结论

关于VOC检测

PO被归因于特定类型的细菌[30,31]，并与癌症风险的增加有关[2,3]。

以VOC为重点的呼吸测试可识别细菌特征[32-35]。一些癌症的早期发现也可以通过呼出VOC来检测[7-12]。

在流行病学回顾性分析中，有癌症病史的患者DMCP/ TPPP的比例较高(p<0.001)。简单筛查，D/TPPP比值的敏感性(75%)、假阳性率(31.25%)、阴性预测值(91.7%)和阳性预测值(96.4%)均令人满意。这是首次报道DMCP与癌症病史之间的联系。

DMCP从只发生在该特定合成不饱和脂肪酸（UFA）有机体环丙烷环的。环丙烷脂肪酸（CFA）在细菌培养[36]所述固定相的发作通常产生的。定时和UFA到CFA转化程度和CFA合成的细菌中的广泛分布表明这种现象[25,36]重要的生理作用。

以下细菌可能产生CFA:即节杆菌、碱性杆菌、固氮菌、双歧杆菌、博氏杆菌、弯曲杆菌、Caulobacter、梭菌、氯霉素、柠檬酸杆菌、肠杆菌、幽门螺杆菌、克雷伯氏菌、乳酸杆菌、硝化菌、片球藻、变形杆菌、假单胞菌、根瘤菌、沙雷氏菌、链球菌、硫杆菌、弧菌、耶尔森菌[25]。

可以排除一些细菌，因为主要发现在土壤中，用于食品加工，或者是仅在严重免疫抑制患者中开发的机会性细菌：节杆菌，碱性杆菌，固氮菌，双歧杆菌，柠檬酸杆菌，乳酸菌，硝化杆菌，片球菌，根瘤菌，沙雷氏菌或硫杆菌．其他细菌也可以排除，因为它们会引起严重的急性感染，而且纳入的患者在入组时没有任何急性感染:I..E.Bordetella，沙门氏菌，颤音,鼠疫．

一些细菌或者是共生或诱发急性感染或中毒。有慢性感染，暗示从来没有被记载：即梭菌属，肠杆菌属，克雷伯氏菌，变形杆菌，假单胞菌属或链球菌[37]．

弯曲杆菌或幽门螺杆菌是唯一可能的候选人。

许多出版物都间接涉及HP或弯曲杆菌[38,39]，在PO的发生。HP合成19:0环丙烷[40]。

的97％Campylobacter Jejuni.菌株的83%弯曲杆菌杆菌株是通过一个19碳环丙烷脂肪酸的存在表征。其他弯曲杆菌(包括弯曲杆菌腹直肌)缺少19碳环丙烷[41,42]。

由于两组患者HP的百分比相似，我们假设Campylobacter Jejuni.或弯曲杆菌杆菌可以解释癌症病史患者的较高率的二甲基环丙烷。

关于透明质酸水平

1组患者血HA浓度较高(78.3±40.5 microg/l)与37.7±19.6;p < 0.001)。我们在一项初步研究中报道，血浆HA水平的增加与严重PO[14]患者发生腺癌的风险增加相关。

透明质酸酶的活性也没有被描述弯曲杆菌jejunior为幽门螺杆菌．然而，一些菌株Campylobacter Jejuni.合成透明质酸型荚膜多糖[43,44]，可改变循环HA水平。

Campylobacter Jejuni.与SIBO和小肠动性下降有关[45-46]。然而，这种细菌尚未被认为与腺癌的发生有关。(47、48)。据我们所知Campylobacter Jejuni.尚未与PO相关。

弯曲杆菌腹直肌与PO [30,31]相关，癌症总体风险增加[48]。既然弯曲杆菌5月的N-糖基化其蛋白[49]，一个参与弯曲杆菌腹直肌在血浆HA的增加不能被排除在外。然而，后者的细菌不产生dimethylcyclopropane。

综上所述，在有SIBO+PO和癌症病史的患者中，血浆透明质酸水平升高，呼出的二甲基环丙烷浓度升高。对SIBO和PO患者进行常规检测VOC(特别是DMCP)和血浆透明质酸水平，有助于发现癌症风险较高的患者。的含义Campylobacter Jejuni.或者弯曲杆菌腹直肌应该进一步调查。

承认和利益冲突

没有利益冲突需要披露。

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文章类型:病例报告

引文：布鲁诺d，范妮B，杰里米P，玛蒂尔德G，阿曼迪妮F等。（2018）呼出Dimethylcyclopropane的更高水平的例小肠肠道过度生长，牙周炎时与相关癌症的病史。Ĵ临床案例斯图3（4）：dx.doi.org/10.16966/2471- 4925.175

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出版的历史:

收到日期:2018年9月21日,

接受日期：2018年10月01

发表日期:2018年10月6日