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粪便菌群移植作为治疗异基因造血干细胞移植受者多重耐药感染的新方法

马克西姆Kucher1 *奥列格俄国1玛丽亚Suvorova2Ruslana Klementeva1亚历山大Shcherbakov1Alexandr Shvetcov1Ilya到访1伊凡Moiseev1柳德米拉Zubarovskaya1鲍里斯gleb stolyarov1

1 戈尔巴乔夫儿童肿瘤、血液学和移植纪念研究所,巴甫洛夫第一圣彼得堡国立医科大学,圣彼得堡,俄罗斯
2 俄罗斯圣彼得堡科学研究实验室expla

*通讯作者:俄罗斯圣彼得堡,巴甫洛夫国立第一医科大学,戈尔巴乔夫纪念儿童肿瘤、血液学和移植研究所,临床营养学主任Maxim Kucher博士电话:8 (812) 338 6260;电子邮件:doctorkucher@yandex.ru


摘要

2017年3月26-29日,在法国马赛举行的第43届欧洲血液和骨髓移植学会年会上,我们发表了简短的演讲。并对粪便微生物区系移植治疗异基因造血干细胞移植受者感染的研究进展作了简要综述。异源造血干细胞移植是治疗成人和儿童某些血液学、恶性和遗传性疾病的有效方法。然而,异基因造血干细胞移植也与一些潜在的危及生命的并发症有关。在与移植相关的死亡率中,最常见的原因是耐抗生素血流感染和免疫并发症,如急性和慢性移植物抗宿主病(GvHD)。在大多数情况下,hsct后胃肠道(GIT)主要是由于炎症增强、移植物抗宿主病(GvHD)和肠道感染导致严重腹泻,特别是与艰难梭菌相关的假膜性结肠炎,这通常发生在接受大量抗生素治疗的患者中。正常的肠道微生物消除本身就是hsct后脓毒症、GIT GvHD、假性膜性结肠炎和抗生素相关性腹泻的重要危险因素。来自健康捐赠者的FMT可以恢复肠道微生物群的生理变异和功能活动,从而根除GIT感染患者的病原体。

关键字

粪便微生物群移植;造血干细胞移植;抗生素耐药性

缩写

异基因造血干细胞移植;粪便微生物移植;胃肠道—GIT;移植物抗宿主病(GvHD)


介绍

异基因造血干细胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, alloHSCT)是治疗儿童和成人某些恶性和非恶性(自身免疫性和遗传性)疾病的有效方法。造血干细胞输注前要进行细胞抑制和/或照射的调节方案,这可以在骨髓损伤或[1]功能失常的情况下恢复供体来源的正常造血功能。

造血干细胞移植的疗效受到几个主要因素的限制。如果在恶性肿瘤患者中进行造血干细胞移植,通常会存在原发性或继发性化疗耐药的问题,从而导致造血干细胞移植后复发的高风险。此外,医院内多药耐药菌株引起的脓毒症并发症也有显著的死亡率艰难梭菌,肺炎克雷伯菌,铜绿假单胞菌万古霉素Enterococci.最后,受体组织和器官可能受到供体淋巴细胞介导的免疫并发症的影响,如急性和慢性移植物抗宿主病(GvHD)[2]。

胃肠道(GIT)是大多数异源造血干细胞移植相关有害因素的主要靶点,往往导致免疫介导的炎症和GvHD和肠道感染导致的严重腹泻,特别是在抗菌治疗后的患者艰难梭状芽胞杆菌相关pseudomembranous结肠炎。由于一些特定因素,异源造血干细胞移植会对患者的正常微生物群产生负面影响,例如,低微生物饮食往往导致营养不良,与专一微生物根除相关的肠道净化,以及使用细胞毒性药物和/或辐射直接损害GIT上皮细胞。这些因素与抗生素治疗一起导致致病性多药耐药菌群的发展,导致严重的细菌微生物群改变,这可能会增加急性GvHD的风险[3,4]。已知,在正常[5]菌群生物变异偏斜的患者中,异源造血干细胞移植后死亡率显著较高。

虽然关于FMT有效性和耐受性的数据越来越多,但目前正在扩大这种手术的适应症。它目前用于耐药艰难梭状芽胞杆菌感染[6]、炎症性肠病、肠易激综合征[7]、类风湿性关节炎、2型糖尿病、自闭症、慢性疲劳综合征、多发性硬化和帕金森病[8]。FMT的主要作用机制包括营养竞争、直接抑制病原体生长和通过与正常微生物相互作用调节宿主免疫系统。

尽管fmt辅助治疗取得了一些令人鼓舞的结果,但它仍然很少用于严重免疫缺陷患者,如异基因造血干细胞移植受者,因为微生物通过受损肠壁易位到体循环和全身性感染发展的风险。对于万古霉素耐药病原体[9]引起的脓毒症合并多器官功能障碍综合征,在该人群中进行FMT治疗的报道较少。Innes A.J.等人[10]描述了一例成功的急性白血病患者异基因造血干细胞移植前FMT,目的是消除在细胞抑制脓毒症抗菌治疗后发生的持续感染。在接受同种异体造血干细胞移植的儿童中进行了几次FMTs艰难梭状芽胞杆菌感染[11]。

重要的一点是,移植的微生物可能取代耐多药菌群作为其天然拮抗剂,与标准抗生素相比,可能提供更持久的感染控制。

材料和方法

戈尔巴乔夫儿童肿瘤、血液学和移植研究所的三位患者(一名3岁的男孩患有地中海贫血,10岁女童合并急性淋巴细胞白血病和28岁男性合并急性髓系白血病)合并急性或慢性移植物抗宿主病后b毒素阳性假膜性结肠炎。这3例患者均于2016年接受FMT治疗。

确认FMT适应症后,患者或其护理人员和供体签署知情同意书。所有的微生物菌群供体都有亲属关系(患者的母亲、父亲或兄弟姐妹)。在FMT之前,供者和患者都进行了常规检查,包括全血细胞计数、血清生化、微生物培养和多重实时聚合酶链反应(如colonofloro -16, α Lab, Russia),以检测最常见的肠道微生物。对患者也采用ELISA法检测粪钙卫素水平,鉴定耐药病原体,评估肠道活组织形态。为了准备FMT,患者在手术前72小时服用益生菌(菊粉),24小时前停用所有抗生素。同时加入止吐药(5ht3激动剂)、促动剂和质子泵抑制剂。标准移植准备程序为[12]。在全静脉麻醉下,连续两步将供体的微生物区系送到十二指肠(食管胃十二指肠镜检查)和盲肠(结肠镜检查)。

结果与讨论

所有纳入研究的患者均获得完全的临床缓解,FMT后14-28天呕吐、恶心、腹痛、腹泻、发热和厌食症状消退(表1)。无不良反应。在10天的时间里,我们发现患者的肠道菌群组成在数量和质量上都发生了显著的变化,并向供体菌群转移。在FMT后35天,我们在口咽和泌尿生殖道菌群中发现了类似的变化。的耐多药肺炎克雷伯菌菌株被药物敏感微生物取代,导致同种异体造血干细胞移植后感染并发症症状消退。未见肠移植物抗宿主病的临床及形态学表现。

病人 fmt的数量 FMT前腹泻,数月 ClostridiumdiffiB毒素在FMT之前 ClostridiumdiffiFMT后的毒素B 钙保护素FMT前,mcg/g 钙保护素FMT后,mcg/g 响应时间,周
1 2 6 积极的 290 10 2
2 1 1 积极的 积极的 44 83 2
3. 3. 3. 积极的 183 61 4

表1:患者特征和FMT结果

FMT允许用对抗生素更敏感的低致病性物种替代GIT和身体其他区域(口腔、肺部、尿路等)的微生物群。该作用可用于消灭微生物间自然竞争和拮抗作用引起的耐药致病菌。

根据我们的数据,在高达79%的病例中观察到GIT功能障碍导致的异基因造血干细胞移植后腹泻,并可能持续数月,逐渐导致恶病质和致命的感染性并发症的发展。因此,在很大的人口中,FMT可能是有益的。

因此,在HSCT中使用FMT的总体思路在许多方面都有前景:预防和治疗感染并发症,预防吸收不良综合征,预防恶病质,以及激素抵抗型肠道GVHD治疗[14]。

尽管治疗结果令人鼓舞,FMT很少用于免疫缺陷人群,包括异基因造血干细胞移植受者。其原因通常是表现状态较低,胃肠道黏膜结构变化剧烈,并伴有感染并发症。因此,移植后患者和继发性免疫缺陷患者常规使用FMT可能与移植菌群引起的全身感染的威胁有关。然而,值得注意的是,粪便移植产生的细菌毒性较低,对标准抗生素更敏感。例如,在临床病例2中,存在4 × 108CFU /毫升捐助者变形杆菌(正常值≤104CFU/ml)可能会取代多药耐药肺炎克雷伯菌从其他位置。

结论

标准抗菌素治疗耐药菌引起的移植后感染并发症通常是移植后败血症相关死亡的原因。最常见的病原体是肺炎克雷伯菌,铜绿假单胞菌,艰难梭菌,鲍曼不动杆菌.长期的抗生素治疗似乎是肠道细菌多药耐药发展的关键因素,这也可能是严重的GvHD的触发器。

根据对重度预处理患者进行有效和安全FMT治疗的初步临床经验,可以将该方法作为感染性和免疫异基因造血干细胞移植后并发症的一种附加或替代治疗方法。FMT导致肠道菌群组成的改变,有助于对多药耐药的肠道病原体(例如。艰难梭菌,肺炎克雷伯菌根除等等)。它可以减少抗生素相关的腹泻严重程度,并替代身体其他部位的耐药细菌种类,从而改变患者的微生物结构,使其变为毒性较低的一种。

进一步在临床实践中实施FMT需要详细的研究,旨在优化治疗起始标准,通过多重DNA诊断或下一代微生物群DNA测序选择最匹配的供体,并评估移植的长期疗效和安全性。


参考文献

  1. 骨髓移植的新策略。Curr Opin Immunol 12: 542-551。[Ref。
  2. Afanasyev BV, Zubarovskaya LS, Moiseev IS(2015)儿童异基因造血干细胞移植:现状、问题和前景。俄罗斯儿童血液学和肿瘤学杂志2:28 -42。
  3. Jenq RR, Ubeda C, Taur Y, Menezes CC, Khanin R, et al.(2012)异体骨髓移植后肠道菌群对肠道炎症的调控。J Exp Med 209: 903-911。[Ref。
  4. Shono Y, Docampo MD, Peled JU, Perobelli SM, Jenq RR(2015)移植物抗宿主病的肠道微生物相关效应。Int J Hematol 101: 428-437。[Ref。
  5. 肠道Blautia与移植物抗宿主病死亡减少相关。生物血液骨髓移植21:1373-1383。[Ref。
  6. Cammarota G, Ianitro G, Gasbarrini A(2014)粪便微生物菌群移植治疗艰难梭菌感染:系统综述。J临床胃肠病学48:693-702。[Ref。
  7. Rossen NG, MacDonald JK, de Vries EM, D’haens GR, de Vos WM, et al.(2015)粪便微生物菌群移植作为胃肠病学的新疗法:系统综述。世界胃肠病学杂志21:5359- 5371。[Ref。
  8. Evrensel A, Ceylan ME(2016)粪便菌群移植及其在神经精神疾病中的应用。临床精神药理学14:231-237。[Ref。
  9. (2016)粪便微生物菌群移植治疗严重脓毒症合并多器官功能障碍综合征腹泻的疗效观察。重症监护20:332。[Ref。
  10. Innes AJ, Mullish BH, Fernando F, Adams G, Marchesi JR, et al.(2017)粪便微生物群移植:广泛耐药微生物相关非复发死亡率的一种新的生物学方法。骨髓移植52:1452-1454。[Ref。
  11. Bluestone H, Kronman MP, Suskind DL(2017)小儿造血干细胞移植受者粪便微生物区系移植治疗复发性艰难梭菌感染。儿科传染病杂志。[Ref。
  12. 凡努德E, Speelman P, Kuijper EJ, Keller JJ(2009)与复发性难辨梭菌感染作斗争:捐赠粪便是解决方案吗?Surveill 14欧元。[Ref。
  13. Goloshchapov OV, Kucher MA, Suvorova MA, Klementeva RV, Scherbakov AA, et al.(2017)首次在异基因造血干细胞移植后患者粪便微生物群移植的方法中治疗艰难梭菌和肺炎克雷伯菌相关的多重耐药感染并发症。Infekc。Bolezni 15: 65 - 74。[Ref。
  14. Kakihana K(2016)肠道激素抵抗急性移植物抗宿主病患者的粪便微生物区系移植。血128:2083 - 2088。[Ref。

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条信息

文章类型:简短的沟通

引用:Kucher M, Goloshchapov O, Suvorova M, Klementeva R, Shcherbakov A, et al.(2018)粪便菌群移植作为治疗异基因造血干细胞移植受者多药耐药感染的新方法。移植研究(1):dx.doi.org/10.16966/2473-1730.117

版权:©2018 Kucher M,等。这是一篇开放获取的文章,在知识共享署名许可协议的条款下发布,该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制,前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

  • 收到日期:2017年10月26日,

  • 接受日期:2018年1月12

  • 发表日期:2018年1月18日